雌激素缺乏與女性認(rèn)知障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

楊艷艷，趙 磊，尹 楠，代聰偉，呂佩源*

雌激素（estrogen）是一組有生理功能的類(lèi)固醇化合物，是女性體內(nèi)主要的性激素。其中雌二醇（estradiol）主要由卵巢成熟濾泡分泌產(chǎn)生，其生物學(xué)活性最強(qiáng)，不僅能夠影響女性生殖系統(tǒng)、維持女性第二性征，同時(shí)還能調(diào)節(jié)糖脂代謝、骨基質(zhì)代謝，保護(hù)心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)認(rèn)知功能?！敖^經(jīng)”作為一種生命現(xiàn)象，是由于卵巢功能衰竭造成，是每一位女性所必然經(jīng)歷的自然生理過(guò)程。近年來(lái)女性平均壽命已接近80歲，而卵巢功能衰竭卻發(fā)生在50歲左右，絕經(jīng)后的時(shí)日幾乎占據(jù)生命歷程1/3以上。絕經(jīng)會(huì)給中老年女性的健康及生活質(zhì)量帶來(lái)嚴(yán)重影響，絕經(jīng)后女性會(huì)在不同程度上出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，如注意力不集中、記憶力減退甚至癡呆的發(fā)生，不同個(gè)體表現(xiàn)差異較大。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默?。ˋD）發(fā)病有明顯的性別差異，絕經(jīng)后女性AD的發(fā)病率較同齡男性高1.5～3.1倍，這與女性絕經(jīng)后雌激素水平下降有關(guān)［1］。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，為緩解更年期癥狀而應(yīng)用雌激素替代治療（HRT）的人群，其癡呆的發(fā)病率降低，從而引發(fā)了對(duì)雌激素的廣泛研究［2-4］。下面就雌激素與女性認(rèn)知功能有關(guān)問(wèn)題做一綜述。

1 雌激素影響女性認(rèn)知功能的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)

大腦是雌激素作用的重要靶器官之一［5］，在海馬、大腦皮質(zhì)、下丘腦、基底前腦、腦干等與認(rèn)知功能有關(guān)的區(qū)域均有雌激素受體的廣泛分布。雌激素有兩種受體ER-α和ER-β，雌激素通過(guò)與其受體的結(jié)合調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。大腦內(nèi)很多區(qū)域也能合成雌激素［6］，雌激素合成的關(guān)鍵酶—芳香化酶在下丘腦、杏仁核高度表達(dá)，此外，顳葉和枕葉的大腦皮質(zhì)、海馬、基底核、小腦、腦橋和白質(zhì)也有高水平的芳香化酶表達(dá)，從而大腦局部可以合成雌激素發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［7］。HOJO等［8］發(fā)現(xiàn)成年大鼠海馬中合成的雌二醇比卵巢合成的雌二醇更能促進(jìn)神經(jīng)元的發(fā)育和神經(jīng)突觸傳遞。

1.1 雌激素促進(jìn)神經(jīng)元的再生與修復(fù)過(guò)程 突觸是神經(jīng)元之間進(jìn)行聯(lián)系、生理活動(dòng)的關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)，是信息儲(chǔ)存和傳遞的基本單位，與認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)。雌激素能夠促進(jìn)突觸間隙變窄，突觸連接增多。體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元處于內(nèi)源性高雌激素水平時(shí)，神經(jīng)突觸生長(zhǎng)加快，數(shù)目增多［9］。雌激素能促進(jìn)樹(shù)突形成、軸突延長(zhǎng)及突觸形成。大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域神經(jīng)樹(shù)突數(shù)目和密度對(duì)雌激素非常敏感，其隨性周期中雌激素水平的波動(dòng)而變化，雌激素水平升高可誘導(dǎo)海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞產(chǎn)生新的突觸和樹(shù)突［10］。組織化學(xué)和電生理學(xué)研究顯示，中樞膽堿能神經(jīng)元受神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和雌激素的雙重調(diào)節(jié)［11］。雌激素受體與神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體位于細(xì)胞內(nèi)同一位點(diǎn)，其通過(guò)協(xié)同作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)特異的基因或者基因網(wǎng)絡(luò)的表達(dá)，共同調(diào)節(jié)神經(jīng)元的存活、分化及再生。雌激素缺乏可導(dǎo)致這些神經(jīng)元的萎縮和死亡。

1.2 雌激素調(diào)控多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng) 雌激素通過(guò)廣泛分布的雌激素受體調(diào)控中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如兒茶酚胺能系統(tǒng)、5-羥色胺能系統(tǒng)、中樞膽堿能系統(tǒng)、氨基酸能系統(tǒng)等，其中尤以膽堿能系統(tǒng)最為矚目［12］。乙酰膽堿是由中樞膽堿能神經(jīng)元分泌的一種內(nèi)源性化學(xué)遞質(zhì)，是參與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知活動(dòng)最密切的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶（ChAT）是乙酰膽堿合成的關(guān)鍵酶之一，ChAT的生物活性和含量的高低反映乙酰膽堿在腦中代謝率的變化。長(zhǎng)期缺乏雌激素會(huì)對(duì)基底前腦、前額葉和海馬等腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元產(chǎn)生負(fù)面影響，而應(yīng)用雌激素后可增加ChAT活性，提高乙酰膽堿水平，從而減輕認(rèn)知功能的下降。實(shí)驗(yàn)證實(shí)AD模型大鼠經(jīng)雌激素治療后，神經(jīng)生長(zhǎng)因子和ChAT表達(dá)明顯增加，雌激素能通過(guò)增強(qiáng)ChAT的活性，減緩AD進(jìn)程，對(duì)AD起到明顯的治療作用［13］。雌激素能夠通過(guò)抑制海馬神經(jīng)元中單胺氧化酶的活性改善學(xué)習(xí)記憶能力，雌激素可以作用于5-羥色胺受體，促進(jìn)5-羥色胺的合成從而改善癡呆患者的臨床癥狀。此外，興奮性氨基酸具有神經(jīng)毒性，其可使神經(jīng)元變性壞死，導(dǎo)致腦損害的發(fā)生。雌激素能夠增加興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白水平，減少興奮性氨基酸的釋放，還能保護(hù)神經(jīng)元免受過(guò)氧化氫的毒性，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用［14］。

1.3 雌激素增加腦血流量 研究表明，雌激素能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)［15］。一氧化氮是重要的血管舒張因子，雌激素能夠活化內(nèi)皮型一氧化氮合酶提升大腦中一氧化氮水平，從而發(fā)揮血管舒張作用，改善腦血流量［16］。此外，雌激素通過(guò)其受體促進(jìn)前列環(huán)素的產(chǎn)生，降低血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，降低血管阻力，擴(kuò)張血管，增加腦血流量［17］。絕經(jīng)后女性應(yīng)用雌激素能增加心臟輸出量和全身動(dòng)脈血流量，包括腦動(dòng)脈血流量，同時(shí)可減少血管病變的危險(xiǎn)，包括腦血管意外的發(fā)生。磁共振成像顯示，雌激素可以增加腦卒中后血管新生，增加病變區(qū)域的血管通透性，增加病灶腦血流（CBF），從而明顯減少病灶體積［18］。研究通過(guò)測(cè)量HRT組與對(duì)照組女性頸總動(dòng)脈內(nèi)層中膜厚度（IMT）發(fā)現(xiàn)，HRT組的IMT較薄，雌激素具有阻止動(dòng)脈粥樣硬化的作用［19］。MAKI等［20］應(yīng)用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（PET）對(duì)HRT組和對(duì)照組進(jìn)行2年隨訪，通過(guò)監(jiān)測(cè)局部大腦皮質(zhì)血流，發(fā)現(xiàn)HRT組腦血流量增加，尤其在與記憶環(huán)路有關(guān)區(qū)域，如海馬、海馬旁回、顳葉部位等，腦血流量差異顯著，并且HRT組圖形、文字記憶等智能評(píng)分高于對(duì)照組。

1.4 雌激素調(diào)節(jié)腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）代謝AD重要的神經(jīng)病理特征標(biāo)志是Aβ在血管壁沉積形成淀粉樣斑。Aβ是一種毒性蛋白，其前體是淀粉樣前體蛋白（APP）。APP有兩條代謝水解途徑：一條是在α分泌酶作用下β-淀粉樣區(qū)域斷裂，產(chǎn)生可溶性APP片段，無(wú)神經(jīng)毒性，此途徑由蛋白激酶C（PKC）激活；其二是在β分泌酶作用下β-淀粉樣區(qū)域氨基末端斷裂，產(chǎn)生有神經(jīng)毒性的不溶性Aβ，其改變突觸Na+/K+ATP酶活性，造成葡萄糖和谷氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。雌激素能夠通過(guò)生長(zhǎng)因子介導(dǎo)激活PKC，PKC又能夠增強(qiáng)α分泌酶活性，從而增加可溶性APP片段的分泌，減少有神經(jīng)毒性Aβ的產(chǎn)生。Aβ通過(guò)過(guò)氧化物和生物膜上脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)造成對(duì)神經(jīng)元的直接毒性，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜功能喪失和細(xì)胞凋亡。雌激素能夠激活細(xì)胞內(nèi)抗氧化物如谷胱甘肽，減少載脂蛋白Eε4（ApoEε4）載體的表達(dá)，減少Aβ沉積［21］。

1.5 雌激素抗氧化作用 氧化應(yīng)激能產(chǎn)生大量活性氧與自由基，誘導(dǎo)線粒體功能失調(diào)，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。雌激素通過(guò)直接、間接兩種途徑發(fā)揮其抗氧化活性。雌激素化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素E類(lèi)似，均有間苯二酚結(jié)構(gòu)，其內(nèi)消旋環(huán)上有1個(gè)羥基，末端有1個(gè)親脂性糖基，具有較高的抗氧化活性。在效能上，雌激素可清除氧自由基，阻止過(guò)氧化物的聚集，可抑制腦組織神經(jīng)膜上不飽和脂肪酸的脂質(zhì)過(guò)氧化引起的神經(jīng)元變性，減少和延緩神經(jīng)元的衰老［22］。

1.6 雌激素調(diào)節(jié)載脂蛋白E（ApoE）的表達(dá) ApoE是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的載脂蛋白，參與髓鞘磷脂的代謝并與神經(jīng)損傷后軸突修復(fù)有關(guān)，還可促進(jìn)樹(shù)突生長(zhǎng)、維持突觸可塑性。其結(jié)構(gòu)基因存在多態(tài)性，異構(gòu)體主要有3種（ε2、ε3、ε4），基因型ε4是AD發(fā)病機(jī)制中最為常見(jiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素。磁共振彌散張量成像（DTI）掃描發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知障礙ApoE ε4基因攜帶者較非攜帶者腦白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)損害的程度更明顯，且與認(rèn)知功能評(píng)分相關(guān)［23］。雌激素可減少ε4表達(dá)，降低血清ε4水平，抑制Tau的異常磷酸化，減少Aβ沉積［24］。

1.7 雌激素維持細(xì)胞內(nèi)鈣平衡 Ca2+是細(xì)胞內(nèi)重要的信使分子，位于多種細(xì)胞信號(hào)傳遞途徑的中心位置，雌激素可以通過(guò)激活L型電壓門(mén)控鈣通道引起Ca2+快速內(nèi)流，并激活多種信號(hào)通路，增加神經(jīng)元興奮性和突觸強(qiáng)度，對(duì)突觸可塑性和記憶形成有著重要的作用。雌激素對(duì)腦內(nèi)神經(jīng)元鈣通道的作用方式與其作用濃度、鈣通道種類(lèi)以及參與的信號(hào)通路均有直接關(guān)聯(lián)，雌激素在低濃度時(shí)可以激活L型電壓門(mén)控鈣通道，而在高濃度時(shí)卻抑制L型電壓門(mén)控鈣通道［25］。雌激素可以通過(guò)PKC和PKA依賴的信號(hào)通路，快速、可逆地抑制培養(yǎng)的大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元高電壓激活鈣通道（high-voltage activated Ca2+channels，簡(jiǎn)稱HVA Ca2+通道）電流［26］。有報(bào)道應(yīng)用雌激素受體（ER-α和ER-β）拮抗劑和激動(dòng)劑，證實(shí)生理濃度的雌二醇保護(hù)線粒體膜電位，增加了Na+交換劑的親和力，抑制Ca2+外流［27］。

1.8 雌激素改善葡萄糖代謝 大腦是人體內(nèi)能量代謝最旺盛的器官，葡萄糖是大腦的主要能量底物。隨著年齡增長(zhǎng)，大腦的葡萄糖代謝降低，且葡萄糖低代謝首先出現(xiàn)在與記憶密切相關(guān)的區(qū)域。雌激素具有減少胰島素抵抗，改善腦內(nèi)糖代謝的潛能，通過(guò)調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，加快葡萄糖的運(yùn)輸和攝取，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血-腦脊液屏障，改善腦內(nèi)神經(jīng)元功能，減少因低血糖引起的神經(jīng)元，尤其是海馬神經(jīng)元的損害。

2 雌激素對(duì)認(rèn)知功能管理中樞形態(tài)學(xué)的影響

絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，引起細(xì)胞膜功能改變，使神經(jīng)突觸數(shù)目和連接減少，可塑性下降，還可直接影響神經(jīng)元功能和生長(zhǎng)。絕經(jīng)后女性大腦重量及大腦容積均有所下降，而HRT能夠延緩其下降速度。

2.1 大腦重量 關(guān)于人腦結(jié)構(gòu)的研究表明，在60歲以前大腦重量約以每年0.1%的速度減輕，之后速度明顯加快［28］。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，女性在50歲以后即出現(xiàn)大腦重量減輕，而男性則在60～70歲才會(huì)出現(xiàn)［29］。女性絕經(jīng)后雌激素水平明顯低于男性，提示絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平可能與大腦隨年齡發(fā)生的重量減輕有關(guān)。

2.2 大腦容積 大腦容積隨年齡增長(zhǎng)而縮小，完整性受到破壞。這種影響有區(qū)域性，以前額葉、海馬及紋狀體等為主。有研究運(yùn)用磁共振成像技術(shù)，比較HRT組與對(duì)照組海馬體積占全腦容積的百分比，結(jié)果顯示，未進(jìn)行激素補(bǔ)充治療的對(duì)照組，海馬體積占全腦容積的百分比隨年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)急劇下降，而HRT組下降比較平緩。HRT組海馬體積占全腦容積的百分比明顯高于對(duì)照組，說(shuō)明高水平雌激素可以延緩海馬萎縮［30］。美國(guó)一項(xiàng)納入102例絕經(jīng)后女性（59～81歲）的橫斷面研究顯示，絕經(jīng)早期啟用HRT比絕經(jīng)晚期啟用海馬體積增大［31］。

3 雌激素與女性認(rèn)知功能關(guān)系密切

有研究證實(shí)，絕經(jīng)后女性有認(rèn)知障礙者血漿雌二醇水平明顯低于年齡、文化程度等相匹配的無(wú)認(rèn)知障礙者，提示絕經(jīng)后內(nèi)源性雌激素水平與認(rèn)知功能關(guān)系密切，絕經(jīng)后低雌激素水平可能是絕經(jīng)早期認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素之一［32］。LEBRUN等［33］對(duì)絕經(jīng)時(shí)間8～30年不等402例自然絕經(jīng)而未進(jìn)行激素治療的健康女性進(jìn)行橫斷面研究結(jié)果顯示，絕經(jīng)后高雌二醇、雌酮水平的女性認(rèn)知功能相對(duì)較好，且結(jié)果與受試者年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限和體質(zhì)指數(shù)無(wú)關(guān)，由此認(rèn)為女性體內(nèi)雌激素保持較高水平則其認(rèn)知功能損害率降低，雌激素水平與總體認(rèn)知功能呈正相關(guān)，內(nèi)源性雌激素有助于防止認(rèn)知衰老。YAFFE等［34］對(duì)792例70～79歲健康受試者進(jìn)行為期2年的隨訪顯示，低雌激素水平的老年女性在2年后總體認(rèn)知功能及詞語(yǔ)記憶能力比高雌激素水平者下降更明顯，認(rèn)為內(nèi)源性雌激素可能在老年人認(rèn)知功能維持方面起到重要作用。BERENT-SPILLSON等［35］對(duì)67例42～61歲絕經(jīng)期女性的研究表明，血清雌二醇水平高的女性語(yǔ)言流暢能力好，認(rèn)為女性語(yǔ)言流暢能力與血清雌二醇水平呈正相關(guān)，改變與年齡無(wú)關(guān)，但與所處的絕經(jīng)階段有關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者將90例23～76歲女性按照絕經(jīng)過(guò)渡期（STRAW）分期系統(tǒng)分為育齡對(duì)照組（20例）、圍絕經(jīng)期組（17例）、絕經(jīng)早期組（21例）、絕經(jīng)晚期組（22例）和HRT組（10例）共5組，對(duì)其認(rèn)知功能采用多維度測(cè)試量表進(jìn)行調(diào)查，包括：簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查（MMSE）、聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試（AV-LT）、數(shù)字廣度測(cè)試（DST）、言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)（VFT）、復(fù)雜圖形測(cè)試（CFT），并測(cè)定其血清卵泡刺激素（FSH）、雌二醇、雄激素（T）水平，分析其相關(guān)性。結(jié)果顯示，與健康育齡組比較，圍絕經(jīng)期組、絕經(jīng)早期組及絕經(jīng)晚期組女性血清雌二醇和T水平明顯下降，F(xiàn)SH水平明顯升高。圍絕經(jīng)期組、絕經(jīng)早期組和絕經(jīng)晚期組各項(xiàng)認(rèn)知功能測(cè)試得分均明顯低于健康育齡組，提示女性進(jìn)入圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后其認(rèn)知功能有所下降，而相關(guān)性分析顯示，認(rèn)知功能的下降與雌二醇、T水平下降及FSH水平升高存在相關(guān)性，提示女性激素水平的改變是導(dǎo)致認(rèn)知功能變化的原因之一［36］。

此外，女性絕經(jīng)年齡與認(rèn)知障礙亦有相關(guān)性。有研究采用隨機(jī)整群抽樣方法，抽取河北省4地區(qū)社區(qū)人群的60歲以上資料完整的老年女性1 395例，采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)定認(rèn)知功能，收集絕經(jīng)時(shí)間和絕經(jīng)年齡資料，將MoCA＜26分者定義為認(rèn)知障礙組，MoCA≥26分者定義為認(rèn)知功能正常組，認(rèn)知障礙組平均絕經(jīng)年齡為（49.26±4.42）歲，小于認(rèn)知功能正常組（49.84±4.29）歲。按照絕經(jīng)年齡＞49歲者為晚絕經(jīng)組，≤49歲者為早絕經(jīng)組，早絕經(jīng)組認(rèn)知障礙發(fā)生率67.5%，較晚絕經(jīng)組（62.4%）高，絕經(jīng)年齡與MoCA總分有相關(guān)性。從而得出：老年女性的認(rèn)知障礙與絕經(jīng)年齡有關(guān)，絕經(jīng)年齡早者容易發(fā)生認(rèn)知障礙［37］。

絕經(jīng)前單側(cè)或雙側(cè)卵巢切除可能對(duì)女性認(rèn)知功能產(chǎn)生遠(yuǎn)期損害。單側(cè)卵巢切除可引起另一側(cè)卵巢的早衰，單側(cè)卵巢切除或子宮切除均可引起卵巢功能提前衰退，導(dǎo)致雌激素水平下降。絕經(jīng)前行單側(cè)卵巢切除術(shù)的老年女性絕經(jīng)年齡較自然絕經(jīng)組明顯降低，其詞語(yǔ)學(xué)習(xí)記憶及延遲回憶分?jǐn)?shù)明顯降低［38］。有學(xué)者對(duì)1 489例卵巢切除女性進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前雙側(cè)卵巢切除女性遠(yuǎn)期發(fā)生癡呆的危險(xiǎn)性較自然絕經(jīng)者顯著增加［39］。有研究分析了年齡、絕經(jīng)類(lèi)型（自然絕經(jīng)或手術(shù)絕經(jīng)）、絕經(jīng)后不同時(shí)期應(yīng)用雌激素與認(rèn)知障礙的關(guān)系，結(jié)果表明絕經(jīng)前保留卵巢的女性（＜50歲）相比雙側(cè)卵巢切除女性，認(rèn)知功能下降的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)減少；絕經(jīng)前行單側(cè)卵巢切除術(shù)的女性相比自然絕經(jīng)者認(rèn)知功能亦有所下降［40］。

4 HRT對(duì)認(rèn)知功能的影響

臨床研究表明HRT對(duì)認(rèn)知功能有影響，但結(jié)論存在爭(zhēng)議。早期應(yīng)用HRT對(duì)認(rèn)知功能有保護(hù)作用，而在絕經(jīng)晚期，當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)功能下降后初次應(yīng)用HRT則可能損害認(rèn)知功能。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，因手術(shù)切除卵巢所致人工絕經(jīng)的女性比自然絕經(jīng)女性罹患AD的概率更高。但尚缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持HRT可以預(yù)防AD的發(fā)生［41］。1999—2007年的觀察性及臨床研究的薈萃分析結(jié)果表明，絕經(jīng)早期（50～60歲）應(yīng)用雌激素的女性認(rèn)知功能下降或癡呆的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)減少；絕經(jīng)晚期（65～79歲）首次應(yīng)用HRT的女性認(rèn)知障礙或癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加［42］。MACLENNAN等［43］對(duì)428例年齡＞60歲女性進(jìn)行橫斷面研究，評(píng)估HRT的啟動(dòng)時(shí)間和持續(xù)時(shí)間與認(rèn)知功能的相關(guān)性，結(jié)果顯示早期應(yīng)用HRT（56歲之前或子宮切除術(shù)和雙側(cè)卵巢切除術(shù)后5年內(nèi)）的女性注意力、語(yǔ)言流暢能力優(yōu)于絕經(jīng)晚期開(kāi)始應(yīng)用HRT者。絕經(jīng)晚期首次應(yīng)用HRT者在簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查中表現(xiàn)較從未應(yīng)用HRT者差。DUMAS等［44］對(duì)22例認(rèn)知功能正常的自然絕經(jīng)后女性按照年齡分層進(jìn)行隨機(jī)盲法試驗(yàn)性研究，結(jié)果顯示雌激素能改善年輕的絕經(jīng)后女性（50～62歲，平均年齡55.8歲）的詞語(yǔ)記憶能力，但在老年絕經(jīng)后女性組（70～81歲，平均年齡74.3歲）未觀察到此種變化。由此得出的“窗口期”理論是當(dāng)前共識(shí)性最強(qiáng)的觀點(diǎn)，即在圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)早期或卵巢切除術(shù)后早期啟動(dòng)HRT可以保護(hù)認(rèn)知功能，延緩其衰退程度，減少癡呆的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；絕經(jīng)晚期（≥65歲）開(kāi)始HRT對(duì)認(rèn)知功能無(wú)益處，甚至還會(huì)增加癡呆的發(fā)生率［45］。

5 展望

雌激素通過(guò)其復(fù)雜的生物學(xué)作用調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮影響認(rèn)知功能的作用，在圍絕經(jīng)期或卵巢切除術(shù)后早期啟動(dòng)HRT可以保護(hù)認(rèn)知功能。尋找最佳的激素用藥方案，包括藥物種類(lèi)、劑量、劑型、給藥途徑、給藥時(shí)間等，以期達(dá)到對(duì)大腦認(rèn)知功能最大保護(hù)作用，同時(shí)降低其不良反應(yīng)，提高老年女性生活質(zhì)量，仍是臨床今后研究的方向。

本文文獻(xiàn)檢索策略：中文檢索關(guān)鍵詞：雌激素、認(rèn)知障礙、絕經(jīng)、激素替代治療、激素補(bǔ)充治療；英文檢索關(guān)鍵詞：estrogens、cognition disorders、menopause。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)醫(yī)院知識(shí)總庫(kù)、外文醫(yī)學(xué)信息資源檢索平臺(tái)（Metstr）、PubMed。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2018年。

作者貢獻(xiàn)：楊艷艷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、撰寫(xiě)論文；趙磊進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；尹楠進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；代聰偉進(jìn)行文章的可行性分析；呂佩源進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。