植物雌激素防治腫瘤作用及機制的研究進展

牛蜜蜜，田 晶

本文意義：腫瘤發(fā)病率逐漸上升，而植物雌激素也因此被作為抗腫瘤作用機制研究的目標，在多種激素相關(guān)性疾病，特別是腫瘤、心血管疾病、骨質(zhì)疏松、更年期綜合征等疾病防治中有著廣泛的應用。本文對近年雌激素在抗腫瘤中的應用進行綜述，說明了植物雌激素對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定的抑制作用，并對其在疾病發(fā)生、發(fā)展中所起的作用進行闡述。以后的研究可以對植物雌激素進行深入細致地探討，進而進行更多的臨床研究，以便科學合理地開發(fā)和利用植物雌激素。

植物雌激素（phytoestrogens）是一類非甾體化合物，生物活性與哺乳動物雌激素十分相似［1］，具有雌激素樣或抗雌激素樣的生物學效應，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。按照化合物單體結(jié)構(gòu)的差異，把其劃分成4大類：木脂素類、黃酮類、香豆素類和芪類［2］。腫瘤是目前導致人類死亡的最主要原因之一，腫瘤的形成具有持續(xù)增殖的信號，使其能夠無限復制、逃避生長抑制因子、抵抗細胞死亡以及誘導血管生成，從而具有侵襲性和轉(zhuǎn)移性等特征［3］。而植物雌激素通過各種機制發(fā)揮抗腫瘤作用，包括對雌激素代謝酶、細胞周期、細胞分化增殖、細胞凋亡、炎性反應和各種細胞信號傳導途徑的影響［4］。研究發(fā)現(xiàn)，在采用二甲基苯并［a］蒽處理的SD大鼠中，白藜蘆醇阻斷了腫瘤前病變形成，抑制了乳腺癌發(fā)生，降低腫瘤發(fā)病率并且延長腫瘤潛伏期［5］。本研究意在證明植物雌激素對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定的抑制作用。

1 植物雌激素的抗腫瘤作用

根據(jù)流行病學統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，腫瘤發(fā)生與飲食習慣存在一定聯(lián)系［6］，植物雌激素大量存在于大豆、葛根等植物中，而在經(jīng)常食用豆制品的亞洲人中，與雌激素有關(guān)的腫瘤如前列腺癌、乳腺癌等患病率遠低于西方人［7］。有些研究者做出了近似的假設，亞洲人群中乳腺癌患病率較低與其日常生活中常吃含有雌激素的豆制品相關(guān)［8］。相關(guān)研究人員開展了根據(jù)女性飲食中的大豆含量評估乳腺癌風險的病例對照研究來驗證這一假設，其中有研究表明，大量攝入大豆的女性患乳腺癌的相對風險降低［9-10］。另有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常食用富含植物雌激素食物的受試者與雜食者相比，血漿和尿液中異黃酮水平較高，乳腺癌患者傾向于排泄少量的異黃酮類［11-13］。而CARMICHAEL等［14］也研究了西方飲食習慣，結(jié)果顯示經(jīng)常食用含有大量雌激素的食品，能夠顯著降低與性別有關(guān)的乳腺癌與前列腺癌等患病率。一些長期研究顯示大豆異黃酮對預防結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌有潛在益處［15-16］。在降低前列腺癌風險方面，男性可以從大豆異黃酮的攝入中受益，兩項Meta分析表明，前列腺癌高風險的男性在服用大豆異黃酮后診斷發(fā)現(xiàn)前列腺癌風險顯著降低［17-18］。

2 植物雌激素的抗腫瘤機制

植物雌激素在抗腫瘤方面具有重要的作用，通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管新生、抑制腫瘤炎癥、抑制腫瘤新陳代謝、抑制腫瘤應激反應以及抑制腫瘤微環(huán)境等途徑來發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1 抑制腫瘤細胞生長 細胞以分裂的方式增殖，細胞增殖在細胞生長中發(fā)揮重要作用。而細胞凋亡是由基因控制的一種有序性死亡現(xiàn)象，具有維持內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定的作用。但腫瘤細胞可以通過逃避機體免疫系統(tǒng)的識別和殺傷，以便使腫瘤能夠在體內(nèi)存活和增殖。研究發(fā)現(xiàn)，植物雌激素通過抑制細胞增殖、促進細胞凋亡從而抑制腫瘤生長［19］。當體內(nèi)雌激素水平異常升高時，植物雌激素就會表現(xiàn)出雌激素的拮抗作用，然后競爭性抑制內(nèi)源性雌激素與雌激素受體（ER）結(jié)合，從而抑制腫瘤生長并阻斷腫瘤細胞擴散，最終阻斷腫瘤發(fā)展進程［20］。毛蕊異黃酮通過抑制雌激素受體β（ERβ）介導的胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）信號通路下調(diào)miR-375表達，從而抑制乳腺腫瘤細胞株MCF-7和T-47D的增殖［21］。HSIEH等［22］研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元在體外、體內(nèi)通過誘導細胞凋亡從而抑制MDA-MB-231腫瘤細胞生長，其機制與其通過調(diào)節(jié)ROS/p38MAPK信號通路，上調(diào)線粒體途徑中Bax/Bcl-2比例，降低NOX1高表達水平，清除腫瘤細胞內(nèi)氧自由基有關(guān)。TAMURA等［23］研究顯示，植物雌激素大豆異黃酮能夠上調(diào)促凋亡蛋白Bax和凋亡蛋白酶活化因子1（Apaf-1）的表達，下調(diào)Bcl-2、Bcl-xL，并誘導腫瘤細胞壞死和凋亡。JIN等［24］研究發(fā)現(xiàn)芒柄花黃素通過抑制PI3K/AKT信號通路的磷酸化誘導宮頸癌HeLa細胞系凋亡，并且在體內(nèi)實驗中，芒柄花黃素還可抑制裸鼠中的異種移植腫瘤的生長。以上研究均表明植物雌激素具有抑制腫瘤細胞生長的作用。

2.2 抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移 侵襲是指腫瘤細胞通過侵入并且占用鄰近組織而發(fā)揮進一步生長的作用；而轉(zhuǎn)移是指腫瘤細胞通過侵入血管、淋巴管或體腔等部位，被血流、淋巴流攜帶到其他部位并進一步生長的過程。腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移具有一定的聯(lián)系，高轉(zhuǎn)移能力的細胞一般均有高侵襲能力。腫瘤血管為腫瘤組織新陳代謝提供所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)，為腫瘤的遠端轉(zhuǎn)移提供轉(zhuǎn)運，因此是腫瘤生長轉(zhuǎn)移中最基本的因素。植物雌激素大豆甙元、染料木黃酮、大豆黃素等能夠抑制乳腺癌MDA-MB-231細胞中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的高表達，阻斷腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移［25］。另外LEE等［26］發(fā)現(xiàn)，植物雌激素白藜蘆醇在體外和體內(nèi)均能抑制乳腺癌4T1細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，是由白藜蘆醇引起的MMP-9活性和MMP-9 mRNA水平的降低所引起的。此外，JIANG等［27］證實，大豆多肽露那辛能夠減弱乳腺癌細胞的遷移和侵襲能力，除了核因子κB（NF-κB）信號通路外，還可以通過FAK/AKt/ERK信號通路來發(fā)揮抑制乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7細胞中MMP-2/MMP-9水平的表達。此外，有研究證明，將植物雌激素作用于前列腺癌DU-145和PC-3細胞，雌馬酚、大豆異黃酮和染料木黃酮以劑量依賴性方式降低了VEGF、MMP-2和MMP-9表達水平，從而發(fā)揮抑制前列腺癌細胞遷移和侵襲作用［28］。

2.3 抑制腫瘤細胞的炎性反應 腫瘤細胞能夠產(chǎn)生大量的促炎細胞因子來促進腫瘤的發(fā)展，能夠向腫瘤微環(huán)境提供多種生物活性分子來幫助腫瘤細胞獲得多種標記功能，這些生物活性分子不僅包括促進腫瘤細胞增殖的生長因子，也包括抵抗腫瘤細胞死亡的存活因子、促進血管生成的生成因子以及促進腫瘤細胞發(fā)揮侵襲性和轉(zhuǎn)移性的細胞外基質(zhì)修飾酶等。另外，腫瘤細胞還可以產(chǎn)生促進腫瘤血管生成和/或促進腫瘤細胞侵襲效應的基質(zhì)降解酶，包括MMP-9和其他MMP、半胱氨酸蛋白酶和類肝素酶［29］。相反，促凋亡細胞因子〔腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）〕和抗炎細胞因子〔白介素10（IL-10）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）〕通常會干擾腫瘤生長。植物雌激素不但可以調(diào)節(jié)細胞因子信號傳導通路，而且干擾腫瘤細胞中的NF-κB激活，還可以進一步防止促炎細胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）的促生存和促生長作用，腫瘤細胞更易被促凋亡細胞因子（如TRAIL）消除［30］。芝麻素通過抑制各種炎性刺激物和致癌物誘導的NF-κB活化，抑制腫瘤細胞增殖，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌，還增強了TNF-α誘導的細胞凋亡，并且抑制與細胞存活相關(guān)的基因產(chǎn)物（如Bcl-2和存活蛋白）、增殖因子（如細胞周期蛋白D1）、炎性因子（如環(huán)氧合酶2）、侵襲因子（如MMP-9、細胞間黏附分子1）和血管內(nèi)皮生成因子（如VEGF）［31］。

2.4 抑制腫瘤細胞的能量代謝 細胞的能量代謝，即分解葡萄糖而產(chǎn)生的能量被人體利用的過程。葡萄糖代謝有兩種方式：（1）在有氧條件下，葡萄糖首先在細胞質(zhì)中通過糖酵解途徑轉(zhuǎn)化為丙酮酸，然后在線粒體中轉(zhuǎn)化為二氧化碳并且產(chǎn)生能量；（2）在無氧條件下，葡萄糖全程在細胞質(zhì)中通過糖酵解途徑產(chǎn)生乳酸。正常細胞通常以第1種方式利用葡萄糖。而對于腫瘤細胞，WIND等［32］首先觀察到腫瘤細胞能量代謝的異常特征：即使在有氧條件下，腫瘤細胞大部分也通過利用糖酵解途徑來消耗葡萄糖，因此將腫瘤細胞利用葡萄糖的過程稱為“有氧糖酵解”。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞高度依賴糖酵解來提供細胞生長和增殖所需的能量和中間體，6-磷酸果糖-1-激酶（PFK）對于糖酵解至關(guān)重要，其活性與細胞葡萄糖消耗直接相關(guān)［33］。白藜蘆醇是一種潛在的抗腫瘤藥物，可直接抑制PFK活性，從而破壞葡萄糖代謝并降低腫瘤細胞的活力［34］。

2.5 抑制腫瘤的氧化應激反應 氧化應激能夠?qū)е履[瘤細胞DNA的錯誤修復，從而導致癌基因的活化以及抑癌基因的失活，進而引發(fā)腫瘤，并且腫瘤細胞因正常接觸抑制的喪失而引起細胞的持續(xù)增殖。另外，氧化應激不但可以促進腫瘤新生血管的形成，而且還可以促進癌腫塊的生長和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，不同濃度的姜黃素可以通過降低乳腺癌MCF-7細胞中活性氧濃度并提高抗氧化酶如超氧化物歧化酶（SOD）、氧化氫酶（CAT）活力，從而抑制腫瘤細胞增殖或誘導凋亡［35］。另有研究表明，T47D細胞經(jīng)金雀異黃酮處理后，ERα/ERβ比值降低，線粒體功能異常得到改善，氧化應激反應也隨之緩解［36］。

2.6 抑制腫瘤微環(huán)境 微環(huán)境是引起腫瘤進行性發(fā)展的重要原因，適當?shù)奈h(huán)境是腫瘤細胞生長的必要條件，將導致細胞基因組的不穩(wěn)定性、提供腫瘤細胞生長的屏障以及使腫瘤細胞逃避機體的免疫破壞，從而促進腫瘤形成，因此微環(huán)境對腫瘤發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要［37-38］。微環(huán)境對于腫瘤細胞來說是一個動態(tài)過程，當腫瘤細胞在適當?shù)奈h(huán)境中生長時，能夠刺激局部的微環(huán)境并形成腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境為腫瘤細胞的生長提供了有利條件。腫瘤微環(huán)境的組成不僅包括細胞、可溶性因子，還包括信號分子以及細胞外基質(zhì)等［39］，而基質(zhì)細胞則由幾種細胞組成，如免疫細胞、血管生成細胞、淋巴管內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞等［40］。腫瘤微環(huán)境的一系列特點促進了腫瘤細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。此外，KONG等［41］通過荷瘤裸鼠的體內(nèi)實驗研究發(fā)現(xiàn)芒柄花黃素能夠有效地抑制子宮內(nèi)膜癌HEC-1A細胞的增殖并促進凋亡，其產(chǎn)生機制是通過改善體內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，從而內(nèi)源性下調(diào)叉頭盒蛋白A1（FOXA1）、GATA結(jié)合蛋白3（GATA-3）的表達水平，減少ER的含量。

3 展望

綜上所述，有關(guān)植物雌激素在腫瘤防治中運用的研究日益增多，研究發(fā)現(xiàn)植物雌激素是植物中具有弱雌激素效應的非甾體化合物，能夠降低腫瘤發(fā)病率［42］。植物雌激素由于相對安全、不良反應少且價格低廉等特點，將來可發(fā)揮激素替代療法的作用，因此具有巨大的應用前景。我國中醫(yī)藥資源豐富，并以傳統(tǒng)醫(yī)學作為基礎，因此應充分利用這一優(yōu)勢，從中藥中提取并純化植物雌激素的有效成分，對其進行全面的研究，可使植物雌激素為腫瘤的防治發(fā)揮更大的作用。

本文文獻檢索策略：檢 索 Elsevier、Springer、Web of Science、PubMed等英文數(shù)據(jù)庫，分別以“phytoestrogen、tumors、cancer、apoptosis、invasion、metastasis、angiogenesis、inflammation、metabolism、stress response、microenvironment”等為檢索詞進行組合檢索，檢索時間為建庫至2018年4月，并追溯納入文獻的參考文獻。

作者貢獻：牛蜜蜜進行文章的構(gòu)思與設計，文獻/資料收集和整理，撰寫論文；田晶進行文章的可行性分析，論文的修訂，負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。