雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療對(duì)結(jié)直腸癌的安全性和近期療效研究

胡軍 段浩清 羅俊峰

【摘要】 目的：探討雷替曲塞對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌注化療的安全性和近期療效。方法：回顧性分析本院2015年1月-2017年6月收治的結(jié)直腸癌患者60例的臨床資料。根據(jù)治療方法不同分為觀察組（根治性切除手術(shù)+腹腔灌注化療）和對(duì)照組（根治性切除手術(shù)+腹腔灌注生理鹽水），各30例。比較兩組患者術(shù)后一般情況、并發(fā)癥、術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間、住院時(shí)間及近期療效（1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率），比較兩組手術(shù)前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。結(jié)果：兩組患者均未發(fā)生死亡、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等情況（P>0.05），且兩組患者術(shù)后發(fā)熱、嘔吐、腹痛發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組術(shù)后1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為6.7%，低于對(duì)照組的26.7%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；手術(shù)前后，兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、ALT、Cr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對(duì)經(jīng)過(guò)選擇的病例，結(jié)直腸癌術(shù)中雷替曲塞腹腔灌注化療，安全可靠，可以降低術(shù)后1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

【關(guān)鍵詞】 術(shù)中腹腔灌注化療； 結(jié)直腸癌； 雷替曲塞

【Abstract】 Objective：To evaluate the safety and short-term efficacy of intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy with Raltitrexed in patients with colorectal cancer.Method：The clinical data of 60 patients with colorectal cancer admitted to our hospital from January 2015 to June 2017 were retrospectively analyzed.According to the different treatment methods，they were divided into observation group （radical resection+intraperitoneal chemotherapy） and control group （radical resection+intraperitoneal infusion of normal saline），30 cases in each group.The general conditions，complications，postoperative anal exhaust time，hospitalization time and short-term efficacy（1 year recurrence and metastasis rate） between two groups were compared，the white blood cell count，platelet count，alanine aminotransferase（ALT） and creatinine（Cr） before and after operation between two groups were compared.Result：There was no death，incision infection，anastomotic leakage or abdominal bleeding in two groups（P>0.05），and the incidence of postoperative fever，vomiting and abdominal pain in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The postoperative anal exhaust time and hospitalization time in two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The 1 year recurrence and metastasis rate was 6.7% in observation group，which was lower than 26.7% in control group（P<0.05）.Before and after operation，white blood cell count，platelet count，ALT and Cr between two groups were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：For selected cases，intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy with Raltitrexed in patients with colorectal cancer is safe and reliable，and can reduce the recurrence and metastasis rate after 1 year.

【Key words】 Intraoperative peritoneal perfusion chemotherapy； Colorectal cancer； Raltitrexed

First-authors address：Yichun Peoples Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.005

結(jié)直腸癌在我國(guó)是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)腫瘤，目前手術(shù)切除仍然是主要治療手段，然而，大部分患者確診時(shí)已為進(jìn)展期，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[1]。有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)中腹腔灌注化療可以消除亞臨床微小病灶，是防止局部復(fù)發(fā)的重要方法之一[2]。筆者所在醫(yī)院科室從2015年起將雷替曲塞用于進(jìn)展期結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌注化療，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2015年1月-2017年6月收治的結(jié)直腸癌患者60例的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前腸鏡和病理證實(shí)診斷；年齡<70歲；術(shù)前未行放化療，無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙；術(shù)前CT或磁共振提示進(jìn)展期。排除標(biāo)準(zhǔn)：急診手術(shù)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；姑息性切除或腸造瘺者。根據(jù)治療方法不同分為觀察組（根治性切除手術(shù)+腹腔灌注化療）和對(duì)照組（根治性切除手術(shù)+腹腔灌注生理鹽水），各30例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 兩組均由具有至少30例結(jié)直腸癌根治術(shù)經(jīng)驗(yàn)的副主任以上醫(yī)師主持。（1）觀察組采用根治性切除手術(shù)+腹腔灌注化療：按無(wú)瘤化原則完成手術(shù)探查、切除、吻合，關(guān)閉腹腔前，將4 mg雷替曲塞（生產(chǎn)廠家：南京正大天晴藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格：2 mg）溶于20 mL生理鹽水，藥物充分溶化后加入生理鹽水稀釋至250 mL，倒入腹腔，重點(diǎn)沖洗腫瘤切除的部位，留置腹腔引流管并夾閉，關(guān)腹，4 h后開(kāi)放。（2）對(duì)照組采用根治性切除手術(shù)+腹腔灌注生理鹽水：直接將250 mL生理鹽水倒入腹腔，其余均與觀察組治療相同。出院后按照規(guī)范化方案實(shí)施化療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）觀察兩組患者術(shù)后一般情況和并發(fā)癥，包括發(fā)熱、嘔吐、腹痛、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等；（2）比較兩組術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間、住院時(shí)間及近期療效（1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率），患者術(shù)后隨訪12個(gè)月，術(shù)后12個(gè)月時(shí)行胸腹部CT和腸鏡檢查，觀察有無(wú)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，統(tǒng)計(jì)患者1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率；（3）比較兩組手術(shù)前后的血常規(guī)和血生化指標(biāo)，術(shù)后第3天復(fù)查血常規(guī)和血生化，主要包括白細(xì)胞、血小板、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 觀察組男18例，女12例；年齡35～69歲，平均（56.3±8.1）歲；結(jié)腸癌14例，直腸癌16例。對(duì)照組男17例，女13例；年齡42～70歲，平均（56.9±9.7）歲；結(jié)腸癌13例，直腸癌17例。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者術(shù)后一般情況和并發(fā)癥比較 整個(gè)研究過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)生死亡、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等情況（P>0.05），且兩組患者術(shù)后發(fā)熱、嘔吐、腹痛發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.3 兩組患者術(shù)后排氣時(shí)間、住院時(shí)間、1年復(fù)發(fā)率比較 兩組患者術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后1年復(fù)查，觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為6.7%，低于對(duì)照組的26.7%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

見(jiàn)表2。

2.4 兩組患者手術(shù)前后白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、ALT、Cr比較 手術(shù)前后，兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、ALT、Cr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但術(shù)后兩組患者的白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均有升高。見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)直腸癌在我國(guó)發(fā)病率居第4位，超過(guò)50%患者確診時(shí)已屬中晚期[3]，腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的最主要因素[4-5]。部分患者術(shù)前已經(jīng)有腫瘤組織浸潤(rùn)，或腹膜存在微小病灶；術(shù)中脫落到腹腔癌細(xì)胞陽(yáng)性率將近20%[6-7]。因此，如何徹底清除腹腔內(nèi)尤其是腹膜的微小病灶，減少術(shù)中腫瘤細(xì)胞的種植轉(zhuǎn)移，降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，成為臨床醫(yī)生的重要課題。

靜脈化療對(duì)于血行及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶有一定意義，然而副作用大，加之血-腹膜屏障的作用，難以在腹腔內(nèi)達(dá)到有效濃度[8-10]。而腹腔灌注化療具有自身優(yōu)勢(shì)：（1）化療藥物與腫瘤細(xì)胞接觸起到殺滅作用；（2）化療藥物通過(guò)腹膜吸收入血，再回流入肝臟，對(duì)肝臟微小病灶有殺滅作用；（3）延緩藥物吸收，維持高濃度時(shí)間長(zhǎng)[11]。氟尿嘧啶注射液和緩釋劑是既往用于腹腔灌注化療的主要藥物，但其體內(nèi)半衰期僅20～30 min；其緩釋植入劑難以完全吸收，造成腸功能恢復(fù)延長(zhǎng)，腸粘連和腹腔感染風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。雷替曲塞分子量為458，明顯高于氟尿嘧啶，能更久的在腹腔內(nèi)發(fā)揮作用[13]。雷替曲塞作為水溶性胸苷酸合成酶的特異性抑制劑，在體內(nèi)被細(xì)胞主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，選擇性高；代謝為多聚谷氨酸類化合物，發(fā)揮更強(qiáng)的酶抑作用；在細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，半衰期為198 h[14-15]。以雷替曲塞為主的化療，副作用更小，可以明顯改善進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者生命質(zhì)量，提高5年生存率[16]，然而其用于術(shù)中腹腔灌注化療的研究仍極少。

本研究主要從并發(fā)癥以及血液系統(tǒng)和肝腎功能的毒性反應(yīng)方面，對(duì)雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療的安全性做了評(píng)估。本研究觀察組先將4 mg雷替曲塞溶于20 mL生理鹽水中充分溶化后，再加入生理鹽水稀釋至250 mL，使藥物在腹腔均勻分布，并對(duì)準(zhǔn)腫瘤切除部位沖洗。雖然文獻(xiàn)[17]將藥物溶于

100 mL生理鹽水，但因?yàn)槿苊搅可伲幬锖茈y達(dá)到全腹腔，而且濃度太高，副作用多。因此本研究中采用250 mL生理鹽水，并夾閉4 h。本研究結(jié)果顯示，整個(gè)研究過(guò)程中，兩組患者均未發(fā)生死亡、切口感染、吻合口瘺、腹腔出血等情況（P>0.05），且兩組患者術(shù)后發(fā)熱、嘔吐、腹痛發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者術(shù)后肛門(mén)排氣時(shí)間、住院時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果說(shuō)明雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療是安全的，這與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果一致[18]。

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)前后兩組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但兩組患者術(shù)后白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)均有升高，結(jié)果提示術(shù)后白細(xì)胞、血小板升高主要與手術(shù)應(yīng)激等相關(guān)；另一方面，兩組手術(shù)前后ALT、Cr比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示適量的雷替曲塞術(shù)中腹腔灌注化療并沒(méi)有導(dǎo)致明顯的血液系統(tǒng)抑制和肝腎毒性等不良反應(yīng)，與張洋等[19]研究結(jié)果類似，這從另一方面證實(shí)本研究的安全性。本研究通過(guò)1年隨訪觀察到，觀察組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為6.7%，低于對(duì)照組的26.7%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其原因與雷替曲塞有效清除了腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小癌灶有關(guān)。術(shù)中雷替曲塞直接作用于腹腔內(nèi)惡性腫瘤細(xì)胞使其失活；因?yàn)槔滋媲胨テ陂L(zhǎng)，術(shù)后腹腔液中高濃度雷替曲塞維持時(shí)間長(zhǎng)起到殺滅腫瘤細(xì)胞作用。當(dāng)然，本研究樣本量偏少，隨訪時(shí)間仍較短，本課題組將繼續(xù)隨訪，增加樣本量，探討其遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，在經(jīng)過(guò)選擇的病例，雷替曲塞對(duì)結(jié)直腸癌術(shù)中腹腔灌注化療是安全的，可以降低術(shù)后1年復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，近期療效滿意。

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（收稿日期：2018-08-01） （本文編輯：董悅）