有創(chuàng)性與無創(chuàng)性檢測肝纖維化分期對比研究

熊慧 毛龍細 熊小蔚

【摘要】 目的：探究有創(chuàng)性與無創(chuàng)性檢測在肝纖維化分期中的應(yīng)用效果。方法：選取2018年1-3月于本院進行治療的86例確診為肝纖維化患者為研究對象，按照其病理檢查結(jié)果將其分為S1組（n=19）、S2組（n=22）、S3組（n=20）、S4組（n=25）。分別檢測四組血清學(xué)指標(biāo)（HA、Ⅳ-C、LN）、超聲檢測指標(biāo)（肝硬度值、超聲評分）、腫瘤標(biāo)志物（AFP、CA125、CA19-9）水平，比較3種無創(chuàng)檢測與有創(chuàng)性檢測在肝纖維化分期中診斷一致性。結(jié)果：S4組HA、Ⅳ-C及LN水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；S4組肝硬度及超聲評分均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；S4組AFP、CA125、CA19-9水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；經(jīng)一致性檢驗，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo)、超聲檢測、腫瘤標(biāo)志物與肝穿活檢病理檢測結(jié)果均有較高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。結(jié)論：無創(chuàng)性檢測如血清學(xué)指標(biāo)、超聲檢測及腫瘤標(biāo)志物對肝纖維化分期均有較高的診斷價值，與有創(chuàng)性檢測病理結(jié)果有較高的一致性，值得進行臨床推廣使用。

【關(guān)鍵詞】 有創(chuàng)檢測； 無創(chuàng)檢測； 肝纖維化； 分期

【Abstract】 Objective：To explore the application effect of invasive and non-invasive detection in staging of liver fibrosis.Method：A total of 86 patients with liver fibrosis who were treated in our hospital from January to March 2018 were selected as the subjects.According to the results of pathological examination，they were divided into S1 group（n=19），S2 group（n=22），S3 group（n=20），S4 group（n=25）.The serological indicator（HA，Ⅳ-C，LN），ultrasonic indexes（liver stiffness，ultrasonic score） and tumor markers（AFP，CA125，CA19-9） were measured in four groups，the consistency of three non-invasive detection and invasive detection in staging of liver fibrosis were compared.Result：The levels of HA，Ⅳ-C and LN in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The liver stiffness，ultrasonic score in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of AFP，CA125，CA19-9 in S4 group were higher than those of the other three groups，S3 group were higher than those of S2 and S1 groups，and S2 group were higher than those of S1 group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The consistency test showed that the serological indicator，ultrasonic testing，tumor marker were in good agreement with the results of liver biopsy（Kappa=0.635，0.623，0.329，P<0.05）.

Conclusion：Non-invasive detection such as serological indicator，ultrasound detection and tumor markers have high diagnostic value for liver fibrosis staging，and have high consistency with pathological results of invasive detection，which is worthy of clinical application.

【Key words】 Invasive detection； Non-invasive detection； Liver fibrosis； Staging

First-authors address：The Third Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330008，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.31.002

乙型肝炎是指血清學(xué)檢查乙型表面抗原（HBsAg）和乙型肝炎E抗原（HBeAg）為陽性，伴隨脾大、惡心、肝區(qū)疼痛等臨床癥狀的疾病，該病是由慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染所致，患者多出現(xiàn)納差、乏力、畏寒等臨床癥狀。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約有超過20億人感染了HBV，其中

2.4億人為慢性乙型肝炎患者，每年約有65萬人死于乙型肝炎，我國的調(diào)研顯示，目前國內(nèi)約有8億人感染過HBV，該數(shù)字占全國人口的58.2%，因該病引起的死亡人數(shù)每年達30萬人，位列傳染病致死首位[1-2]。乙肝初期臨床癥狀并不明顯，但如患者得不到及時有效的治療，多會發(fā)展為肝纖維化，肝纖維化是指在各類致病因子的影響下，個體的肝內(nèi)結(jié)締組織出現(xiàn)異常增生的現(xiàn)象，也是肝硬化、肝癌的初期階段[3]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化引發(fā)的肝硬化會使患者的病死率成倍增長，德國一項調(diào)研指出，50歲以下非肝硬化患者的標(biāo)準死亡率為3.1%，而相同年齡的肝硬化患者其標(biāo)準死亡率高達26.2%[4-5]，提示未來肝纖維化會成為威脅我國居民健康的重要因素。早期的評估對肝纖維化的治療具有重要意義，傳統(tǒng)肝穿為有創(chuàng)操作[6]，患者多難以接受，通過研究發(fā)現(xiàn)，無創(chuàng)性檢測如血清學(xué)指標(biāo)、超聲檢測及腫瘤標(biāo)志物對肝纖維化分期均有較高的診斷價值，與有創(chuàng)性檢測病理結(jié)果具有較高的一致性。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1-3月于本院進行治療的86例確診為肝纖維化患者為研究對象。納入標(biāo)準：患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診為肝纖維化；病歷資料齊全；調(diào)研經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會批準實施；患者及其家屬對本次調(diào)研過程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：合并精神障礙者；合并其他器質(zhì)性疾病如腎衰竭、冠心病者；妊娠或哺乳期女性；合并其他肝臟疾病如乙型肝炎者；合并其他基礎(chǔ)類疾病或惡性腫瘤者。

1.2 方法 患者入院后首先進行肝穿刺活檢，通過B超或CT下定位確認穿刺點的位置。在肝穿刺肝細胞前會對患者肝區(qū)部位進行消毒，采用局麻，囑患者保持呼吸平穩(wěn)，醫(yī)師通過穿刺針于B超或CT選定的穿刺點穿透皮膚，進入肝實質(zhì)病灶部位穿刺，取標(biāo)本后活檢；或者術(shù)中取肝組織活檢，患者影像學(xué)或血清學(xué)檢查診斷肝纖維化，征得患者同意再行肝臟疾病手術(shù)（如肝癌手術(shù)）同時取肝組織活檢術(shù)，術(shù)中對所獲標(biāo)本最為直接觀察。而后根據(jù)患者活檢結(jié)果進行分組，參照標(biāo)準如下：匯管區(qū)纖維化擴大，限局竇周及小葉內(nèi)纖維化為S1組；匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留為S2組；纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，無肝硬化為S3組；早期肝硬化為S4組。分組后對患者進行無創(chuàng)檢測，使用BECKMAN COULTER AU5800系統(tǒng)全自動生化分析儀采用化學(xué)發(fā)光法檢測四組患者血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、粘連蛋白（LN）水平；同時使用深圳邁瑞公司生產(chǎn)的彩色多普勒超聲診斷儀對四組患者的肝硬度進行檢測；最后使用美國雅培i2000化學(xué)發(fā)光儀對四組患者血清甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原19-9（CA19-9）水平進行檢測對比。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準 （1）比較四組血清HA、Ⅳ-C及LN水平；（2）比較四組肝硬度及超聲評分：參照李建志等[6]肝臟二維聲像圖各項指標(biāo)評分標(biāo)準對患者肝臟進行超聲評分，該量表共分為肝實質(zhì)回聲、被膜、邊緣形態(tài)、靜脈清晰度4大項，每項又分為1～4分，得分越高代表肝臟超聲檢測結(jié)果越差；

（3）比較四組血清AFP、CA125、CA19-9水平；

（4）比較3種無創(chuàng)檢測與有創(chuàng)性檢測在肝纖維化分期中診斷一致性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用F檢驗，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；一致性用Kappa值表達。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組基線資料比較 按照其病理檢查結(jié)果將其分為S1組（n=19）、S2組（n=22）、S3組（n=20）、S4組（n=25）。S1組男10例，女9例；年齡23～68歲，平均（43.26±3.21）歲。S2組男11例，女11例；年齡22～67歲，平均（43.01±2.98）歲。S3組男10例，女10例；年齡25～68歲，平均（43.69±2.36）歲。S4組男13例，女12例；年齡22～67歲，平均（43.09±3.16）歲。四組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 四組血清HA、Ⅳ-C及LN水平比較 S4組HA、Ⅳ-C及LN水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 四組肝硬度及超聲評分比較 S4組肝硬度及超聲評分均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 四組腫瘤標(biāo)志物水平比較 S4組AFP、CA125、CA19-9水平均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且>S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 無創(chuàng)性檢測與有創(chuàng)性檢測一致性檢驗 經(jīng)一致性檢驗，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo)、超聲檢測、腫瘤標(biāo)志物3種無創(chuàng)診斷方法與肝穿活檢病理檢測結(jié)果均有較高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。

3 討論

乙型肝炎是現(xiàn)階段全球性的傳染疾病，該病主要臨床癥狀包括惡心、腹脹、黃疸、肝區(qū)疼痛、肝脾大、肝纖維化等，肝纖維化的發(fā)病原因主要是慢性乙型肝炎反復(fù)發(fā)作[7]，導(dǎo)致的肝臟病理改變，主要表現(xiàn)為肝內(nèi)細胞外間質(zhì)成分過度異常的沉積[8]，肝纖維化是肝硬化的必經(jīng)階段，會對患者的肝功能產(chǎn)生較大的影響[9-10]。臨床研究指出，肝星形細胞的激活是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)，但對肝纖維化的發(fā)展及發(fā)生機制尚缺乏明確的研究結(jié)論，但肝纖維化會增加肝癌的發(fā)生率已經(jīng)被多項研究所證實[11-12]。對肝纖維化程度的正確評估是指導(dǎo)慢性肝損傷治療和預(yù)測所必需的，肝活檢標(biāo)本的組織學(xué)評估仍然是肝纖維化定量的“金標(biāo)準”[13]，在明確診斷、判斷病情、指導(dǎo)治療、評估療效及預(yù)后等方面作用明顯，但其是一種有創(chuàng)性檢查，部分患者及家屬不接受，穿刺取材有限，不能反映肝臟全貌，而且肝病患者凝血功能異常，部分患者合并有心、肺等重要臟器功能障礙，不宜做肝穿[14-15]。所以，人們對無創(chuàng)性指標(biāo)興趣感日益濃厚，這樣可以更頻繁取樣并避免活檢的風(fēng)險。

現(xiàn)階段常應(yīng)用于評估肝纖維化的無創(chuàng)性檢查主要有：血清學(xué)肝纖四項、MRI、CT、B超等，余曉紅等[16]通過將162例接受肝穿檢查的乙肝纖維化患者與50例健康者對比發(fā)現(xiàn)，乙肝纖維化患者其血清HA、PⅢP、Ⅳ-C等血清纖維化指標(biāo)明顯高于對照組，同時數(shù)據(jù)顯示，隨著患者肝纖維化程度的加重，患者血清各指標(biāo)間也出現(xiàn)明顯的差異。提示血清學(xué)指標(biāo)能夠反映肝纖維化的發(fā)展，提高診斷的準確性[17-18]；張玲榮等[19]通過將56例慢性乙肝患者分為S0、S1、S2、S3、S4共五組的方式，就慢性乙肝患者肝纖維化與肝硬度、超聲量化指標(biāo)的相關(guān)性進行了探究，結(jié)果顯示，慢性乙肝患者肝組織病理學(xué)檢測、肝硬度檢測、B超檢測具有高度的一致性，同時各有其優(yōu)缺點，聯(lián)合診斷能夠提高肝纖維化診斷的準確性，具有更高的臨床指導(dǎo)意義。

本文作者通過將86例慢性乙型肝炎患者按照其纖維化程度進行分組的方式，就無創(chuàng)性檢測與有創(chuàng)性檢測在肝纖維化分期中進行了對比，結(jié)果顯示，S4組血清HA、Ⅳ-C、LN、AFP、CA125、CA19-9水平及肝硬度及超聲評分均高于其他三組，S3組均高于S2、S1組，且S2組均高于S1組，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。本文作者分析認為，HA、Ⅳ-C、LN等肝纖維化直接指標(biāo)最具有臨床實用價值，如HA屬于蛋白多糖，在肝纖維化早期即出現(xiàn)明顯增加，能夠反映肝纖維化的活動程度，LN也與其相似；而B超一直是臨床上用于判斷肝臟大小、形態(tài)的重要途徑，還能夠?qū)Ω伟ず穸取⒏螌嵸|(zhì)光點形態(tài)等指標(biāo)進行檢測，因而具有較高的準確性；腫瘤學(xué)指標(biāo)主要能夠反映機體的炎性反應(yīng)程度[20]，而肝纖維化的進程即為炎癥導(dǎo)致的肝細胞壞死，因而其水平也能夠?qū)Ω卫w維化進程進行評估。且本研究經(jīng)一致性檢驗，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo)、超聲檢測、腫瘤標(biāo)志物3種無創(chuàng)診斷方法與肝穿活檢病理檢測結(jié)果均有較高的一致性（Kappa=0.635、0.623、0.329，P<0.05）。提示肝纖維化血清學(xué)指標(biāo)檢測與肝穿刺病理纖維化分期的一致性最高。

綜上所述，無創(chuàng)性檢測如血清學(xué)指標(biāo)、超聲檢測及腫瘤標(biāo)志物對肝纖維化分期均有較高的診斷價值，與有創(chuàng)性檢測病理結(jié)果具有較高的一致性，值得進行臨床推廣使用。

參考文獻

[1]張靜敏.2007-2011年樂山市乙肝流行特征[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)情報雜志，2013，29（1）：43-46.

[2]朱葉飛，翟祥軍，王毓，等.國產(chǎn)ELISA法乙肝表面抗原檢測試劑在乙肝流行病學(xué)調(diào)查中的應(yīng)用評價[J].江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)，2013，24（4）：9-11.

[3] Neubauer K，Saile B，Ramadori G.Liver fibrosis and altered matrix synthesis[J].Can J Gastroentero，2016，15（3）：187-193.

[4] Nielsen S R，Quaranta V，Linford A，et al.Macrophage-secreted granulin supports pancreatic cancer metastasis by inducing liver fibrosis[J].Nat Cell Biol，2016，18（5）：549-560.

[5]程玉娥，王國寧，盛慧萍，等.FibroScan對慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷價值[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，36（6）：661-664.

[6]李建志，李潔，熊春梅，等.Fibroscan測定與超聲影像學(xué)檢查在診斷慢性乙肝相關(guān)肝纖維化中的價值[J].山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012，50（10）：115-118，122.

[7]宋裕萍，趙擎宇，李松，等.非侵入性肝纖維化診斷模型對肝癌介入治療后急性肝功能惡化的預(yù)測作用[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（9）：716-719.

[8] Boursier J，de Ledinghen V，Leroy V，et al.A stepwise algorithm using a at-a-glance first-line test for the non-invasive diagnosis of advanced liver fibrosis and cirrhosis[J].J Hepatol，2017，66（6）：1158-1165.

[9]顧克鳳，劉建軍.乙型肝炎患者血清肝纖維化指標(biāo)與肝穿活檢病理分期（S）相關(guān)性分析[J].甘肅科技，2016，32（3）：111-112.

[10] Liu J，Zhao J，Zhang Y，et al.Noninvasive Assessment of Liver Fibrosis Stage Using Ultrasound-Based Shear Wave Velocity Measurements and Serum Algorithms in Patients With Viral Hepatitis B：A Retrospective Cohort Study[J].J Ultrasound Med，2017，36（2）：285-293.

[11]李秀梅，陳群林，陳曉丹，等.Gd-BOPTA增強MRI肝膽期肝實質(zhì)強化程度與肝纖維化分期的相關(guān)性[J].中國介入影像與治療學(xué)，2016，13（12）：728-732.

[12]張玉果，趙素賢，周光德，等.FibroTouch、FibroScan與原發(fā)性膽汁性肝硬化分期的相關(guān)性分析[J].中華肝臟病雜志，2016，24（12）：902-906.

[13]張澈.超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)在慢性肝病診治中的價值[J].中國實用醫(yī)藥，2018，13（14）：48-49.

[14]蘇海華.HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者不同中醫(yī)體質(zhì)類型與肝活檢組織病變特征的相關(guān)性研究[D].福州：福建中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[15]汪錚，陸忠華，黃利華.肝穿刺活檢術(shù)[J].肝博士，2018，17（1）：29.

[16]余曉紅，曹軍平，王平，等.乙肝患者血清肝纖維化檢測與肝穿病理結(jié)果的相關(guān)性[J].河北醫(yī)藥，2016，38（1）：106-107.

[17]胡慶剛，王殷秋，郜玉峰，等.PLT/GGT比值對慢性HBV感染者肝纖維化的無創(chuàng)診斷價值[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2017，52（10）：1568-1571.

[18]何嫻，丘元福，莊健海，等.血清學(xué)指標(biāo)甲胎蛋白總膽紅素丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和凝血酶原活動度與肝纖維化進程的相關(guān)性分析[J].實用醫(yī)技雜志，2018，25（2）：125-127.

[19]張玲榮，郝彥琴，任姣龍，等.慢性乙肝患者肝纖維化與肝硬度、超聲量化指標(biāo)、血清肝纖維化指標(biāo)的相關(guān)性[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，46（1）：45-48.

[20] Boursier J，Vergniol J，Guillet A，et al.P0989：A combination of elastometry and blood markers improves the non-invasive staging of liver fibrosis in NAFLD[J].Journal of Hepatology，2015，62（2）：S717-S718.

（收稿日期：2018-09-07） （本文編輯：董悅）