強(qiáng)直性脊柱炎合并嚴(yán)重腎損害1例及其文獻(xiàn)分析

鄭桂華 邱明山

【關(guān)鍵詞】 脊柱炎，強(qiáng)直性；嚴(yán)重腎損害；IgA腎病；繼發(fā)性腎臟淀粉樣變

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種慢性進(jìn)行性自身炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)為炎癥性腰背痛或周圍寡關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重者可發(fā)生脊柱畸形和關(guān)節(jié)強(qiáng)直[1]，常伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如眼、心血管、肺、腎等器官，及系統(tǒng)的特異性表現(xiàn)。近年來，隨著國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)AS認(rèn)識(shí)的不斷深入，患者對(duì)AS認(rèn)知度及重視度的提高以及腎活檢技術(shù)的普及，AS相關(guān)性腎病的報(bào)道陸續(xù)增加，從而加強(qiáng)了人們對(duì)AS腎臟損害的關(guān)注。本文對(duì)福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)B門市中醫(yī)院風(fēng)濕免疫科近期收治的1例AS合并嚴(yán)重腎損害案例進(jìn)行報(bào)道，并對(duì)近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)分析，以期引起讀者重視及避免相關(guān)嚴(yán)重病變的發(fā)生。

1 病例資料

患者，男，54歲，2017年6月10日就診?；颊咭苑磸?fù)腰背部僵痛2年余，加重半年為主訴?；颊?年前開始出現(xiàn)腰背、骶部疼痛，伴晨僵，活動(dòng)后可改善，曾服用醋氯芬酸疼痛可緩解，未規(guī)律治療；期間腰骶部疼痛反復(fù)發(fā)作。4個(gè)月前于外院就診，查紅細(xì)胞沉降率（ESR）10 mm·h-1，抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)（ASO）、類風(fēng)濕因子（RF）、HLA-B27均陰性，不規(guī)律服用沙利度胺、甲氨蝶呤、甲潑尼龍、醋氯芬酸（具體劑量不詳），癥狀反復(fù)，且出現(xiàn)食欲下降、惡心欲嘔，倦怠乏力，夜尿增多。今為求進(jìn)一步治療，前來就診。既往史：不規(guī)律腰背僵滯10余年，慢性腎小球腎炎病史7年余，規(guī)律口服腎衰寧、貝前列素鈉治療，2個(gè)月前外院復(fù)查腎功能：血肌酐399 μmol·L-1。2個(gè)月前因發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少于外院血液科住院治療（未行骨髓穿刺），病情好轉(zhuǎn)后出院。現(xiàn)體格檢查：T 36.6 ℃，P 84次·min-1，R 20次·min-1，BP 95/59 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），胸骨壓痛，雙下肢輕度浮腫，直腿抬高試驗(yàn)左側(cè)（-）加強(qiáng)（+）、右側(cè)（-）加強(qiáng)（-），腰骶部壓痛（+），雙側(cè)“4”字試驗(yàn)（+），胸廓活動(dòng)度正常，指地距正常，枕墻距正常。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)示血紅蛋白72 g·L-1，C-反應(yīng)蛋白（CRP）19.1 mg·L-1，ESR 137 mm·h-1。肝功能示總蛋白55 g·L-1，清蛋白29 g·L-1，堿性磷酸酶371 IU·L-1，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶正常。腎功能電解質(zhì)：尿素26 mmol·L-1，肌酐1235 μmol·L-1，鉀2.69 mmol·L-1，鈉136 mmol·L-1，氯112 mmol·L-1，鈣1.61 mmol·L-1，磷2.73 mmol·L-1，二氧化碳11.5 mmol·L-1。尿常規(guī)示尿糖（++），隱血（+），蛋白質(zhì)（+）。免疫球蛋白M 0.18 g·L-1，免疫球蛋白A、G均在正常范圍?？剐牧字贵w、抗β2-糖蛋白抗體、自身免疫性抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、甲狀腺五項(xiàng)、乙肝六項(xiàng)均未見異常?；颊呔芙^做腎臟穿刺活檢。泌尿系彩超示雙腎皮質(zhì)回聲增強(qiáng)。CT示雙骶髂關(guān)節(jié)面鋸齒樣病變，雙肺輕度肺氣腫并散在小肺氣囊，雙側(cè)多發(fā)肋骨陳舊性骨折。

據(jù)以上癥狀、體征、輔助檢查、既往病史，診斷：①AS；②慢性腎小球腎炎，慢性腎損害急性加重，腎小管間質(zhì)炎，低鉀高氯血癥，低鈣高磷血癥、代謝性酸中毒。入院后予西藥醋酸潑尼松

30 mg，每日1次口服；锝[99TC]亞甲基二膦酸鹽注射液，每次5 mL，每日1次，靜脈注射；貝前列素鈉片80 μg，每日3次；及糾酸降磷、補(bǔ)鈣等對(duì)癥治療。中醫(yī)予益氣瀉濁（黃芪、黨參、白術(shù)、蒼術(shù)、當(dāng)歸、麥冬、陳皮、神曲、葛根、大黃、牡蠣、桂枝、龍骨、積雪草、炙甘草等）治療，暫不血透替代治療。17 d后復(fù)查血紅蛋白102 g·L-1，CRP < 0.5 mg·L-1，ESR 45 mm·h-1，尿素16.7 mmol·L-1，肌酐396 μmol·L-1，鉀3.54 mmol·L-1，鈉136 mmol·L-1，鈣2.13 mmol·L-1，二氧化碳21.8 mmol·L-1，尿鉀116.6 mmol·（24 h）-1，尿鈉285.7 mmol·（24 h）-1，患者臨床癥狀明顯改善出院。3個(gè)月后醋酸潑尼松減至15 mg，每日1次。復(fù)查腎功能：尿素14 mmol·L-1，肌酐294.3 μmol·L-1，鉀3.03 mmol·L-1；動(dòng)態(tài)ESR 25 mm·h-1。尿隱血（-），尿蛋白（-）。

2 討 論

AS累及腎臟在臨床上并不少見，近年來的關(guān)注度逐漸提高，嚴(yán)重的腎臟損害甚至可導(dǎo)致AS患者死亡。AS腎損害主要類型為非甾體抗炎藥（NSAIDs）相關(guān)腎臟損害、IgA腎病、腎淀粉樣病變、膜性腎病等[2]。在國(guó)外報(bào)道中，以腎淀粉樣病變最多；在國(guó)內(nèi)，則以IgA腎病最為常見[3-4]。AS腎臟損害患者中，國(guó)外報(bào)道男性的發(fā)生率大于女性，其原因可能與男性患者就診時(shí)臨床癥狀較重而女性患者的確診率相對(duì)較低有關(guān)[5]。其中年輕AS患者比年老患者更易發(fā)生腎臟損害，且與正常人群相比，AS患者更容易發(fā)生急、慢性腎臟損傷[6]。臨床上，AS腎臟損害表現(xiàn)不一，可表現(xiàn)為無癥狀鏡下、肉眼血尿或蛋白尿，或兩種表現(xiàn)同時(shí)存在。分析AS合并腎臟損害因素有以下幾點(diǎn)。

2.1 NSAIDs相關(guān)腎臟損害 NSAIDs是改善AS患者關(guān)節(jié)疼痛的主要治療藥物，但長(zhǎng)期或不規(guī)范使用會(huì)造成腎臟損害。NSAIDs對(duì)腎功能的損傷主要有以下幾種機(jī)制：①通過影響腎臟血流量及腎小球?yàn)V過率造成腎損害；②通過細(xì)胞免疫反應(yīng)對(duì)腎臟造成損害；③可引起水電解質(zhì)紊亂而導(dǎo)致腎損害，主要是引起高鉀血癥及水鈉潴留。治療上應(yīng)立即停用NSAIDs，可以用前列腺素（PGs）拮抗NSAIDs。若必須使用NSAIDs，聯(lián)合鈣離子阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）可以改善腎血流[7]。

2.2 IgA腎病 IgA腎病是國(guó)內(nèi)最常見的AS繼發(fā)腎臟損害病理類型。其臨床表現(xiàn)主要為血尿、蛋白尿、管型尿，甚至腎功能不全[8]。但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于AS并發(fā)IgA腎病相關(guān)文獻(xiàn)尚以個(gè)案報(bào)道為

主[9]，其中IgA腎病最突出的臨床表現(xiàn)為血尿，最常見的病理改變是輕度系膜增生和新月體形成。目前，AS繼發(fā)或并發(fā)IgA腎病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要存在2種觀點(diǎn)：①IgA腎病和AS一樣，都屬于繼發(fā)HLA-B27相關(guān)性疾病；②IgA腎病繼發(fā)于AS[10]。治療上，對(duì)于AS腎臟損害，抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑是一種安全有效的治療方案，ACEI治療也被證實(shí)有效[11]。

2.3 繼發(fā)性腎臟淀粉樣變 繼發(fā)性淀粉樣變?cè)谀I臟主要表現(xiàn)為蛋白尿、腎病綜合征和進(jìn)行性腎功能不全。淀粉樣變可以根據(jù)沉積的纖維蛋白不同分為AL蛋白淀粉樣變、AA蛋白淀粉樣變和其他甲狀腺運(yùn)載蛋白淀粉樣變。AS繼發(fā)腎臟損害的機(jī)制主要是：①促炎因子TNF-α刺激肝細(xì)胞產(chǎn)生血清淀粉樣蛋白A（SAA），SAA是淀粉樣纖維沉積物的前體；②TNF-α可促進(jìn)糖基化終產(chǎn)物的受體（RAGE）表達(dá)，導(dǎo)致淀粉樣纖維產(chǎn)生細(xì)胞和組織毒性[12]。國(guó)外曾有報(bào)道AS并發(fā)腎臟AA淀粉樣增加了AS患者死亡率[13]。AA最適合的治療是對(duì)其基礎(chǔ)疾病治療。近幾年來，TNF-α拮抗劑被廣泛運(yùn)用于AS繼發(fā)AA的治療上，并且療效尚可。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，臨床AA常在AS晚期階段才最終被確診，而無論是否到終末期腎病，TNF-α拮抗劑似乎對(duì)于繼發(fā)AA的AS患者都是安全有效的[2，14]。蛋白尿水平是可以預(yù)測(cè)繼發(fā)AA的AS患者病死率的唯一危險(xiǎn)因素，并證實(shí)TNF-α拮抗劑雖然可能會(huì)增加感染的機(jī)率，但對(duì)于淀粉樣變的治療是有效的[15]。YILMAZ等[16]報(bào)道稱，依那西普治療繼發(fā)性腎淀粉樣變有效，且各項(xiàng)指標(biāo)均能得到明顯改善。此外，SHAPIRO等[17]認(rèn)為，硫唑嘌呤對(duì)淀粉樣變也有一定的治療作用。經(jīng)皮腎臟穿刺活檢術(shù)有助于腎淀粉樣變的確診，早診斷、早治療對(duì)本病預(yù)后有著重要意義[18]。

2.4 膜性腎病 膜性腎病病理表現(xiàn)以腎小球基底膜外臟層上皮細(xì)胞免疫復(fù)合物形成伴腎小球基底膜彌漫性增厚為特點(diǎn)。AS并發(fā)膜性腎病的發(fā)病機(jī)制仍不清楚?？棺慵?xì)胞抗原自身抗體的檢測(cè)對(duì)膜性腎病診斷、疾病活動(dòng)度、治療后療效判斷具有重要意義[19]。激素加免疫抑制劑治療，病情可得以緩解[20]。

2.5 抗TNF-α抑制劑相關(guān)性腎損害 近年來，抗TNF-α抑制劑在AS治療上運(yùn)用越來越廣泛，療效得到充分的肯定；但是，臨床上可見一些患者在使用生物制劑治療的過程中出現(xiàn)血尿、蛋白尿等腎臟損害。所以使用抗TNF-α抑制劑治療AS要注意追蹤患者的尿蛋白及腎功能情況[21]。

本例患者雖然反復(fù)腰背痛2年余，但追問病史有不規(guī)律腰背僵滯感10余年，以鏡下血尿、蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的慢性腎小球腎炎7年余，從一元論考慮腎炎為AS繼發(fā)，加之濫用NSAIDs，導(dǎo)致腎損害進(jìn)一步加重，血肌酐急劇升高。住院期間予醋酸潑尼松、锝[99TC]亞甲基二膦酸鹽注射液抗炎調(diào)節(jié)骨代謝，貝前列素鈉改善腎循環(huán)及中藥益氣瀉濁對(duì)癥等治療，在非血透替代治療干預(yù)情況下，17 d后，患者血肌酐由1235 μmol·L-1降至396 μmol·L-1。出院3個(gè)月后醋酸潑尼松減至每日15 mg，復(fù)查腎功能示血尿素14 mmol·L-1，血肌酐294.3 μmol·L-1；尿常規(guī)示尿隱血（-），尿蛋白（-）。以上病例提示，糖皮質(zhì)激素為基石的中西醫(yī)結(jié)合是AS腎損害活動(dòng)期患者值得嘗試的治療方法。

總之，AS繼發(fā)腎損害并非少見，但大部分患者臨床癥狀隱匿，容易誤診或漏診，又長(zhǎng)期服用NSAIDs等具有腎毒性藥物，極易造成腎衰竭，給患者帶來嚴(yán)重生理、心理、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，臨床上對(duì)AS患者應(yīng)進(jìn)行常規(guī)尿檢，從而早期發(fā)現(xiàn)腎損害。定期監(jiān)測(cè)患者腎功能及尿常規(guī)是非常必要的，我們的經(jīng)驗(yàn)是每隔3～6個(gè)月復(fù)查1次。

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收稿日期：2018-05-02；修回日期：2018-08-07