枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停的療效觀察

蘇學(xué)富，林妃紅，林果，陳麗明

（陽春市婦幼保健院 新生兒科，廣東 陽春529600）

0 前言

早產(chǎn)兒呼吸暫停 （apnea of prematurity，AOP）為早產(chǎn)兒，特別是極低出生體重兒的常見癥狀，發(fā)病時(shí)患兒呼吸停止時(shí)間＞20 s，并出現(xiàn)心率減慢 （＜100次／min）。相關(guān)研究［1］表明28周以下的早產(chǎn)兒AOP發(fā)生率在90%左右，30～32周的早產(chǎn)兒AOP發(fā)生率在50%左右。AOP影響了患兒的治療效果及預(yù)后情況，藥物治療是目前針對(duì)AOP的主要治療方法，如甲基黃嘌呤類藥物，包括氨茶堿、茶堿及咖啡因［2－3］。2013年我國(guó)上市枸櫞酸咖啡因，該藥物在AOP的治療中應(yīng)用較為普遍，且得到了國(guó)內(nèi)學(xué)者的認(rèn)可［4］。本研究旨在觀察枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2016年12月我院新生兒科極低出生體重兒共70例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①胎齡28～36周；②臨床資料完善；③患兒家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性器官畸形；②合并代謝性疾病等；③合并主要臟器疾病。將患兒隨機(jī)分為對(duì)照組及觀察組各35例。對(duì)照組男18例、女17例，平均胎齡 （30.94±1.62） 周， 出生時(shí)體重在800～1 500 g、 平均為 （1 201.52±102.60）g；觀察組男 18例、女 17例，平均胎齡 （31.01±1.43） 周， 出生時(shí)體重在 830～1 490 g、 平均為（1 202.03± 101.86） g。 兩組患兒的一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 （P ＞0.05）， 具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予抗感染、靜脈營(yíng)養(yǎng)、糾酸等常規(guī)及對(duì)癥治療。 對(duì)照組采用氨茶堿 ［Prat de la Riba， s／n， Sector Turó deCan Matas 08173－Sant Cugat del Vallés （Barcelona）， Spain， 國(guó)藥準(zhǔn)字J20080083］進(jìn)行治療，首次劑量為 5 mg／kg，30 min靜脈泵入，在治療12 h后給予2 mg／kg的維持劑量，12 h／次。觀察組采用枸櫞酸咖啡因 （意大利凱西制藥有限公司，進(jìn)口藥品注冊(cè)證H20130109）進(jìn)行治療，首劑負(fù)荷劑量20 mg／kg，靜脈泵入，24 h后給予維持劑量5 mg／kg，12 h／次。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效觀察：參考相關(guān)文獻(xiàn)［5］的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。有效：患兒在治療72 h后，心率恢復(fù)正常，未出現(xiàn)青紫及呼吸暫停的情況；無效：患兒在治療72 h后，心率、青紫及呼吸暫停的情況未出現(xiàn)改善。②AOP發(fā)生率及并發(fā)癥發(fā)生率：觀察兩組患兒的AOP發(fā)生率，以及腦室內(nèi)出血 （intraventricular hemorrhage，IVH）、壞死性小腸結(jié)腸炎 （necrotizing enterocolitis，NEC）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病 （retinopathy of prematurity，ROP）、支氣管肺發(fā)育不良 （bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的臨床療效比較

觀察組的治療有效率為91.43% （32／35），顯著高于對(duì)照組的 68.57% （24／35）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患兒的臨床療效比較 ［n（%）］

2.2 兩組的AOP發(fā)生率及并發(fā)癥發(fā)生率比較

觀察組的AOP、IVH、ROP和BPD發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；兩組的NEC發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。 見表2。

表2 兩組患兒的AOP發(fā)生率及并發(fā)癥發(fā)生率比較 ［n（%）］

3 討論

AOP影響了85%～100%的早產(chǎn)新生兒［6］，AOP的出現(xiàn)可導(dǎo)致患兒腦部及其他臟器的損傷，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患兒死亡。目前關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制在臨床中尚未有明確的定論，因此針對(duì)早產(chǎn)兒尤其是極低出生體重兒，預(yù)防呼吸暫停是研究的重點(diǎn)及核心。目前認(rèn)為AOP的發(fā)生與早產(chǎn)兒呼吸中樞發(fā)育不完全具有一定的相關(guān)性。因此針對(duì)該病的治療以甲基黃嘌呤藥物為主，如氨茶堿、咖啡因等為主，甲基黃嘌呤類藥物減輕呼吸暫停的原理為通過拮抗γ－氨基丁酸 （GABA）神經(jīng)元上A2A受體，從而能有效減輕患兒呼吸暫停的發(fā)生率。氨茶堿在臨床中的應(yīng)用原理來源于茶堿，氨茶堿的使用能有效地降低AOP的發(fā)作，但由于患兒的CYP1A2含量較成年人低，因此只有不到一半的氨茶堿可在肝臟中代謝，其余的則以原型形式經(jīng)患兒的腎臟清除，且氨茶堿的使用不良反應(yīng)較多，該藥物治療AOP的最佳藥物濃度為5～13 mg／L，超過此劑量則會(huì)出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。咖啡因與氨茶堿同為甲基黃嘌呤類藥物，咖啡因能有效減少呼吸支持的時(shí)間，提高患兒的存活率［7］，咖啡因較氨茶堿類藥物的半衰期更長(zhǎng)，給藥更為方便。沈珍珍等［8］采用枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒，結(jié)果表明該藥物的運(yùn)用能有效預(yù)防呼吸暫停，且近期預(yù)后較氨茶堿治療更佳。本研究采用枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒，結(jié)果表明，觀察組的治療有效率高于對(duì)照組，且AOP發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組 （P＜0.05），研究結(jié)果與上述報(bào)道相似。這主要是因?yàn)殍蹤此峥Х纫蛑苄暂^強(qiáng)，能有效透過血腦屏障，對(duì)呼吸中樞的興奮作用較氨茶堿強(qiáng)，因此臨床療效和安全性較佳。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因應(yīng)用于極低出生體重兒能有效預(yù)防呼吸暫停的發(fā)生，療效顯著，不良反應(yīng)少，安全性高，值得在臨床中推廣實(shí)施。本研究為對(duì)照研究，并未涉及枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒的預(yù)后療效，且樣本量較少，枸櫞酸咖啡因治療極低出生體重兒的預(yù)后情況仍需進(jìn)行臨床大樣本及長(zhǎng)期的隨訪研究，本研究為之后的深入研究奠定了基礎(chǔ)。

[1] 李文斌,常立文,劉偉,等.氨茶堿聯(lián)合納洛酮防治早產(chǎn)兒呼吸暫停與枸櫞酸咖啡因療效比較 [J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2014,29(18):18-20.

[2] Chen C,Shu XX,Yang XY,et al.Current research status of drug therapy for apnea of prematurity[J].Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi,2016,18(9):806-811.

[3] Kesavan K,Frank P,Cordero DM,et al.Neuromodulation of limb proprioceptive afferents decreases apnea of prematurity and accompanying intermittent hypoxia and bradycardia[J].PloS One,2016,11(6):e0157349.

[4] 林開顏,蔡琍璇,劉楊,等.枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)極低體重兒呼吸暫停的效果 [J].廣東醫(yī)學(xué),2016,37(2):292-294.

[5] 趙劍鋒,李俊燕.枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停的臨床研究 [J].食品與藥品,2016,18(2):133-135.

[6] Goryniak A,Szczesniak A,Sleboda D,et al.Apnea of prematuritycharacteristic and treatment[J].Postepy Biochem,2017,63(2):151-154.

[7] Atik A,Harding R,De Matteo R,et al.Caffeine for apnea of prematurity:Effects on the developing brain[J].Neurotoxicology,2017,58:94-102.

[8] 沈珍珍,文革生.枸櫞酸咖啡因防治極低出生體重兒呼吸暫停的療效研究 [J].中國(guó)兒童保健雜志,2016,24(2):207-209.