中醫(yī)藥防治三陰乳腺癌研究進(jìn)展

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(中日友好醫(yī)院,北京 100029)

乳腺癌發(fā)病率在中國居高不下，國家癌癥中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌占全部女性惡性腫瘤的16.81%，并以3%～4%的速度逐年增長[1]。三陰乳腺癌占乳腺癌12%～17%，表現(xiàn)為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長因子受體2(HER2)在免疫組化檢測時(shí)均為陰性，作為乳腺癌亞型，因其對HER2基因起作用的分子靶向治療和對ER/PR起作用的內(nèi)分泌治療均不敏感，化療后遠(yuǎn)期生存率尚不明確，臨床轉(zhuǎn)移率及病死率較高，預(yù)后不佳[2]。中醫(yī)藥因其獨(dú)特的辨證論治體系和個(gè)體化特色，為三陰乳腺癌的患者增加了選擇性治療方案和措施。

1 三陰乳腺癌的臨床診斷、治療與預(yù)后

1.1 乳腺癌的分子分型

根據(jù)腫瘤組織行病理學(xué)免疫組化檢測，依照2012年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)判斷雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)的表達(dá)結(jié)果來確定乳腺的分子分型，不同分子分型臨床選擇的治療方案也不近相同[3]。在第13屆St.Gallen國際乳腺癌大會(huì)上依據(jù)分子分型將標(biāo)準(zhǔn)乳腺癌分為4亞型[4]：一是Luminal A 型(腔面A型)：ER+和(或)PR+，HER2-，Ki-67低表達(dá)；二是Luminal B型(腔面B型)，該型包括HER2陰性型[ER+和(或)PR+，HER2-，Ki-67高表達(dá)]和HER2陽性型[ER+和(或)PR+，HER2+，Ki-67任何水平]；三是HER2過表達(dá)型：ER+和(或)PR+，HER2+，Ki-67任何水平；四是三陰型：ER-和(或)PR-，HER2-，Ki-67任何水平。盡管現(xiàn)在不一定局限于傳統(tǒng)分子分型，對其異質(zhì)性及各亞型有著不同的認(rèn)識(shí)和特點(diǎn)[5]，但普遍的共識(shí)為該4種分子分型對指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后有著一定的關(guān)鍵作用[6]。

1.2 三陰乳腺癌的診斷

臨床依據(jù)美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)和美國病理醫(yī)師學(xué)會(huì)(CAP)的出版指南，將免疫組化檢測中顯示ER、PR陰性(<1%為陰性界值)以及 Her-2 陰性(0 或 1+表達(dá)，2+經(jīng) FISH證實(shí)陰性)的這一類乳腺癌患者歸為三陰乳腺癌患者[7]。

1.3 三陰乳腺癌的治療和預(yù)后

三陰乳腺癌因ER-、PR-、HER2-，對其對較成熟的內(nèi)分泌治療和相關(guān)靶向治療不如其他亞型乳腺癌敏感，臨床治療多為聯(lián)合化療和序貫化療[8]，可選化療方案為蒽環(huán)類、紫衫類及吉西他濱等單藥或聯(lián)合用藥[9]。三陰乳腺癌因其治療方法可選擇性少，是臨床需要解決及醫(yī)學(xué)界逐漸關(guān)注的一類疾病[10]。目前臨床上經(jīng)常按照患者的年齡、乳腺癌臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型、ER及Her-2蛋白表達(dá)情況等來做三陰乳腺癌的預(yù)后分析[11]。較其他亞型而言，三陰乳腺癌臨床病理類型多為浸潤性導(dǎo)管癌，較易出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多，生存率明顯低于非三陰乳腺癌。西方1項(xiàng)研究顯示，其中非西班牙裔黑人婦女的預(yù)后最差，晚期5年生存率約為14%[12]，對于亞裔女性的生存率及預(yù)后目前缺乏大規(guī)模流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，但多項(xiàng)臨床研究均提示其惡性程度高，生存率低于非三陰乳腺癌且復(fù)發(fā)率高[13]。

2 三陰乳腺癌的中醫(yī)辨證論治

2.1 中醫(yī)病因病機(jī)

乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”范疇，其病因病機(jī)多圍繞肝氣、肝陰、肝血等病理變化，病變臟腑多涉及肝、脾、腎三臟。正氣不足、沖任失調(diào)、氣血虧虛是乳巖的發(fā)病關(guān)鍵所在[14]。

2.2 中醫(yī)辨證分型

目前對于三陰乳腺癌的中醫(yī)辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。古醫(yī)家對乳巖的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)主要圍繞在肝郁氣滯、氣血虧虛、沖任失調(diào)、肝脾失調(diào)和熱毒痰凝等方面[15]。國家中醫(yī)藥管理局出版的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》將乳腺癌分為肝郁痰凝證、沖任失調(diào)證和正虛毒熾證3種證型[16]。具體到不同地區(qū)的臨床應(yīng)用及醫(yī)者經(jīng)驗(yàn)的積累，使三陰乳腺癌的臨床分型更加多樣化。牟微娜等[17]對三陰乳腺癌患者進(jìn)行中醫(yī)辨證與療效分析，根據(jù)《中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)/腫瘤中醫(yī)診療指南》將其分為肝郁氣滯證、陰虛內(nèi)熱證、肝郁脾虛證、氣陰兩虛證及其他證型五種。黃玲等[18]發(fā)現(xiàn)，一些ER/PR陰性的乳腺癌患者，可從肝氣郁滯、瘀血阻絡(luò)、沖任失調(diào)等方面進(jìn)行調(diào)理。黃羚等[19]從中醫(yī)體質(zhì)學(xué)說角度出發(fā)，發(fā)現(xiàn)三陰乳腺癌患者以體質(zhì)分類分為氣虛型、陰虛型和血瘀型的為主。

2.3 中醫(yī)治療

根據(jù)三陰乳腺癌患者臨床不同的辨證分型來進(jìn)行中醫(yī)治療，可以改善患者的預(yù)后，在其單獨(dú)治療、配合放化療治療或晚期姑息治療等方面均有不同的療效[20]。尤其一些經(jīng)典的方劑臨床應(yīng)用更為安全有效，診斷肝氣郁滯患者使用逍遙散、柴胡疏肝散加減[21]，沖任失調(diào)的患者進(jìn)行二仙湯加減[22]，有瘀血阻滯的患者進(jìn)行桃紅四物湯加減等。單味藥物提取劑如黃芪、山慈菇、人參、斑蝥等，復(fù)方制劑如艾迪制劑、乳積方和臨床常用中成藥物乳癌康、縮金膠囊、復(fù)方斑蝥膠囊等的應(yīng)用均有一定的療效[23]。

2.3.1 肝郁氣滯型 女子以肝為先天，三陰乳腺癌的發(fā)病與肝氣郁滯密切相關(guān)，治療以疏肝理氣為主。宋代婦科及外科名醫(yī)陳自明在治療上提出“乳巖初患，用益氣養(yǎng)營湯、加味逍遙、加味歸脾，可內(nèi)消”，提出了從肝論治的原則[24]。張董曉等[25]認(rèn)為，乳腺癌各型早期治療多以疏肝化痰等法為主，通過調(diào)達(dá)肝氣預(yù)防復(fù)發(fā)。王志光等[26]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾益腎法能延長肝郁型轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期(PFS)，并能減輕化療藥物的消化道毒副作用。運(yùn)用疏肝法為主的中醫(yī)療法，可以改善三陰乳腺癌患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，控制腫瘤發(fā)展，延長生存期，預(yù)防復(fù)發(fā)[27]。

2.3.2 沖任失調(diào)型 乳腺癌與沖任二脈關(guān)系密切，其腎氣漸虧、情志不暢，則肝氣郁結(jié)，失于條達(dá)，影響沖任二脈，故出現(xiàn)沖任失調(diào)的證型[28]。中藥熟地黃、菟絲子、女貞子、黃精、仙茅、淫羊藿、當(dāng)歸、枸杞子等滋養(yǎng)腎精、調(diào)攝沖任、固攝先天，對沖任失調(diào)三陰乳腺癌有治療作用。張曉琳認(rèn)為，沖任失調(diào)在三陰乳腺癌中是關(guān)鍵病機(jī)之一，應(yīng)以扶正固本、調(diào)攝沖任等為治療原則[29]。三陰乳腺癌患者因?qū)?nèi)分泌治療和靶向治療不敏感，放化療反應(yīng)較重，調(diào)補(bǔ)沖任可以滋養(yǎng)先天之本、調(diào)達(dá)沖任二脈，這也符合中醫(yī)整體觀和辨證論治[30]。

2.3.3 正虛毒熾型 正虛毒熾型臨床表現(xiàn)為面色晦暗或蒼白，心悸失眠，舌紫或有瘀斑，苔黃，脈弱無力。王晨等[31]通過研究乳腺癌分型及與治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，三陰乳腺癌患者在中醫(yī)辨證上更傾向于正虛毒熾型。劉敏等[32]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療在常規(guī)辨證論治基礎(chǔ)上加用解毒破瘀法能有效抑制三陰乳腺癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，如雷公藤、紅豆杉、干蟾皮及炒蜂房等。有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后三陰乳腺癌患者正虛毒熾型比例高，其病情重、預(yù)后差，中醫(yī)治療要重視扶正與驅(qū)邪兼顧[33]。

2.3.4 其他型 三陰乳腺癌患者中醫(yī)臨床證型分法目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但臨床治療中根據(jù)辨證論治及各家經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)方驗(yàn)方等也取得了較好的療效。陸明等[34]通過研究發(fā)現(xiàn)，對患者進(jìn)行辨證分型治療后可改善患者臨床癥狀，提高機(jī)體免疫力，改善生存質(zhì)量并延長其生存期。李倩[35]將病情穩(wěn)定的三陰乳腺癌患者根據(jù)中醫(yī)辨證論治時(shí)間的不同分為不同治療組，研究發(fā)現(xiàn)隨著中醫(yī)辨證論治時(shí)間的延長，患者復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率均降低。

3 三陰乳腺癌與其他型乳腺癌中醫(yī)治療的聯(lián)系與區(qū)別

三陰乳腺癌由于病情重、預(yù)后不佳、術(shù)后或者治療復(fù)發(fā)后進(jìn)展較快，中醫(yī)治療更應(yīng)當(dāng)保持規(guī)范和連續(xù)性[36]。ER/PR陽性的內(nèi)分泌治療，患者由于存在藥物性骨質(zhì)疏松、激素抑制性潮熱、汗出、心慌、失眠等癥狀，多重用補(bǔ)腎健骨、益精填髓、養(yǎng)陰寧心健脾之品減輕副反應(yīng)[37-38]。對于HER2陽性、赫賽汀靶向治療的患者中醫(yī)治療除保護(hù)心臟外，應(yīng)當(dāng)擁有一定的中藥抗癌基因作用[39]。目前對于三陰乳腺癌的中醫(yī)研究分為單藥提取劑、中藥復(fù)方、中成藥等方面。李曉華等[40]通過研究證實(shí)，中藥提取物莪術(shù)油可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖而發(fā)揮藥物療效。韓向暉等[41]探討了中藥桔梗的有效成分，桔梗皂苷 D 對人三陰乳腺癌 MDA-MB-231 細(xì)胞的增殖和侵襲具有一定抑制作用。萬冬桂[42]根據(jù)中醫(yī)辨證分為化療前、化療后骨髓抑制、復(fù)發(fā)期鞏固治療等不同時(shí)期進(jìn)行精細(xì)化治療。綜上所述，三陰乳腺癌中醫(yī)治療可多側(cè)重在防治放化療副反應(yīng)方面，對于晚期不能耐受放化療的患者可側(cè)重于扶正抗癌等[43]。

4 總結(jié)與展望

乳腺的不同分型對其預(yù)后有著較大的影響，三陰乳腺癌近年來發(fā)病率逐年升高，發(fā)病逐漸呈年輕趨勢，采取積極有效的中西醫(yī)結(jié)合治療符合臨床需求[44]。尤其是一些晚期、多處轉(zhuǎn)移的患者，常規(guī)化療并不能完全控制疾病的進(jìn)展，配合中醫(yī)治療可以提高機(jī)體免疫力，降低放化療副反應(yīng)。三陰乳腺癌作為乳腺癌的一種亞型，因其對內(nèi)分泌治療、靶向治療不敏感，加之臨床容易發(fā)生復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病變復(fù)雜、病程長、治療效果差，因此探索中醫(yī)藥治療可以同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療優(yōu)勢互補(bǔ)。