中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的研究?

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(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津 300060)

惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率均呈持續(xù)上升趨勢，成為人類最大的致死原因[1]。隨著治療惡性腫瘤投入的逐漸增加，新的抗腫瘤藥物不斷涌現(xiàn)，惡性腫瘤患者的生存期也隨之延長。因此，抗腫瘤藥物心臟毒性作為腫瘤學和心血管病學領域研究的熱點問題，引起了學者廣泛的關注，甚至有學者倡導建立“腫瘤心臟病學”[2]。近年來，美國國際心臟-腫瘤學會及加拿大心臟-腫瘤網(wǎng)絡相繼成立，我國學者也于2016年6月5日召開了全國第一次腫瘤心臟病學研討會。雖然中醫(yī)藥防治惡性腫瘤和心血管疾病的作用已逐漸被認可，但針對這一新興的交叉學科，中醫(yī)藥扮演著什么樣的角色尚不清晰。本文就中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的研究現(xiàn)狀作一系統(tǒng)綜述。

1 抗腫瘤藥物心臟毒性的研究現(xiàn)狀

手術、放療、化療是治療腫瘤的主要手段。隨著科技進步，腫瘤的治療方法也隨之不斷發(fā)展，如分子靶向、生物、免疫和基因治療等。這些治療手段客觀上提高了腫瘤治療的效果，延長了患者生存期，但患者遠期的生活質(zhì)量及抗腫瘤藥物的副作用也不容忽視。心臟毒性是抗腫瘤藥物最主要的不良反應，也是腫瘤存活者死亡率增高的首要原因，直接影響了抗腫瘤藥物的療效[3]。蒽環(huán)類、烷化劑、抗細胞微管劑、抗代謝類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及分子靶向藥物等抗腫瘤藥物均可引起心臟毒性，臨床表現(xiàn)為心律失常、心肌缺血和梗死、高血壓、血栓栓塞和心力衰竭等，其機制尚不完全明確，主要包括氧化應激、心肌線粒體DNA損傷、心肌細胞鈣超載、內(nèi)皮功能紊亂、細胞信號傳導受阻及細胞生長抑制等[4]。目前，抗腫瘤藥物心臟毒性的防治尚處于探索階段。有研究提示，右丙亞胺是惟一可以有效預防蒽環(huán)類所致心臟毒性的藥物，但并非治療用藥，且其不良反應、用藥時機仍存在爭議[5-6]。心臟保護劑，如輔酶Q10、谷胱甘肽、抗氧化劑、左卡尼汀、N-乙酰半胱氨酸及鐵螯合劑等具有一定的作用，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑及利尿劑、洋地黃類藥物，可緩解抗腫瘤藥物引起的高血壓、心律失常及心衰癥狀，但仍需更多的證據(jù)支持[7]。

2 中醫(yī)防治抗腫瘤藥物心臟毒性的理論研究

毒邪致病臨床表現(xiàn)多變，但均表現(xiàn)為火熱性、反復性、侵害性、依附性、穢濁性及從化性[8]。惡性腫瘤由毒而生，毒聚乃成瘤，毒邪有熱(火) 毒、濕毒、燥毒、陰毒等之分，其中以熱毒為主，臨床表現(xiàn)為腫塊增大、局部灼熱、疼痛、口渴、便秘等邪熱瘀毒之候[9]。有學者倡導從癌毒論治惡性腫瘤，提出癌毒阻滯，病變乖戾，誘生痰濁、瘀血、濕濁、熱毒耗氣傷陰，與腫瘤炎性微環(huán)境密切相關，是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關鍵因素[10-11]。此外，抗腫瘤藥物一方面殺傷腫瘤細胞，另一方面對正常細胞也有一定的損傷作用，屬于中醫(yī)學“邪毒”范疇，在祛除病邪的同時易耗氣傷陰，從而使得機體正氣更加虧虛。證候?qū)W研究也顯示，腫瘤化療后以虛證為主，其中氣陰兩虛證是最常見的證候[12-13]。中醫(yī)學對抗腫瘤藥物心臟毒性無相關記載，但根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究成果，屬于中醫(yī)學“胸痹”“心悸”等范疇?；馃嶂疤N于體內(nèi)耗氣傷陰，易與痰瘀搏結(jié)、壅滯氣血、損傷心絡，臨床每見心慌、胸悶、氣短，動則加劇之心傷征象。因此，氣陰兩虛既是惡性腫瘤的病機根本，也是抗腫瘤藥物心臟毒性的病機之本；而毒損心絡在抗腫瘤藥物心臟毒性中至關重要，是心肌損害級聯(lián)反應逐級放大，最終導致不可逆性功能損傷的關鍵環(huán)節(jié)。

3 中藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床研究

3.1 中藥注射劑

3.1.1 心麥隆注射液 在化療基礎上加用心脈隆注射液治療惡性腫瘤，并以單純蒽環(huán)類藥物化療作為對照組，結(jié)果顯示治療組患者左心室舒張末期內(nèi)徑及收縮末期內(nèi)徑較對照組減低，舒張早期與晚期充盈速度比值提高，且心電圖異常率、血清肌鈣蛋白I(cTnI)水平較低(P<0.05)，提示心脈隆注射液可以減輕蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，增強患者對蒽環(huán)類藥物的耐受性[14]。此外，也有以曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物序貫治療乳腺癌為對照組，治療組在序貫治療基礎上加心麥隆注射液，結(jié)果顯示治療組全血高、中、低切黏度和血漿黏度均低于對照組，且中醫(yī)癥狀積分及cTnI、心型游離脂肪酸結(jié)合蛋白、腫瘤壞死因子-α、白介素-6均低于對照組(P<0.05)，表明心麥隆注射液可保護曲妥珠單抗和蒽環(huán)類藥物序貫化療乳腺癌所致的心臟毒性，其機制與促進血液循環(huán)、抑制炎性因子有關[15]。

3.1.2 參麥注射液 根據(jù)惡性腫瘤的種類選擇不同化療方案，治療組在化療基礎上加用參麥注射液，結(jié)果顯示治療組可改善患者胸悶、心悸等癥狀，減低心電圖異常率(P<0.05)，提示參麥注射液可以預防化療藥物的心臟毒性[16]。此外，以單用含表柔比星化療方案為對照組，治療組加用參麥注射液，結(jié)果顯示參麥注射液可以降低化療后患者血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T(cTnT)水平，而抑制表柔比星的心臟毒性[17]。

3.1.3 參芪扶正注射液 采用阿霉素(ADR)化療方案的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，治療組在化療基礎上加用參芪扶正注射液，結(jié)果顯示治療組心電圖異常率、心肌酶異常總發(fā)生率、cTnT含量均低于與對照組(P<0.05)，提示參芪扶正注射液能夠減輕阿霉素的心臟毒性[18]。也有采用表阿霉素治療惡性腫瘤，結(jié)果顯示參芪扶正注射液不降低表阿霉素抗瘤效價，同時可有效緩解其心臟毒性[19]。此外，以采用重組人血管內(nèi)皮抑制素合用NP方案(長春瑞濱+順鉑)治療惡性腫瘤患者為對照，治療組在上述基礎上加用參芪扶正注射液，結(jié)果顯示治療組心電圖異常率、CK-MB及cTnT水平低于對照組(P<0.05)，提示參芪扶正注射液可以保護重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療藥物所致的心臟毒性[20]。

3.1.4 苦參注射液 采用表柔比星為主的化療方案治療惡性腫瘤，治療組在化療基礎上加用苦參注射液，結(jié)果顯示治療組肌紅蛋白、乳酸脫氫酶水平及心電圖異常發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，表明苦參注射液可改善表柔比星的心臟毒性[21]?；仡櫺苑治?9例乳腺癌患者的治療情況，結(jié)果顯示苦參注射液可以改善患者心功能，抑制阿霉素的心臟毒性[22]。

3.1.5 生脈注射液 采用含阿霉素的化療方案治療惡性腫瘤，治療組在化療基礎上加用生脈注射液，結(jié)果顯示治療組心電圖異常發(fā)生率、cTnT含量均低于對照組(P<0.05)，提示生脈注射液可以抑制阿霉素的心臟毒性[23]。此外，納入6項臨床研究、615例惡性腫瘤患者的系統(tǒng)評價研究，也顯示生脈注射液可以預防和減輕蒽環(huán)類引起的心臟毒性[24]。

3.2 中成藥

3.2.1 穩(wěn)心顆粒 回顧性分析90例使用蒽環(huán)類藥物導致心律失常的惡性腫瘤患者，結(jié)果顯示穩(wěn)心顆?？山档虲K、CK-MB、cTnI水平及心律失常的發(fā)生率，提示穩(wěn)心顆?？筛纳戚飙h(huán)類藥物的心臟毒性[25]。

3.2.2 貞芪扶正顆粒 以含阿霉素方案治療的血液腫瘤患者為對照，治療組在化療基礎上加用貞芪扶正顆粒，結(jié)果顯示治療組患者CK-MB、cTnI水平及左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑、舒張早期與晚期充盈速度比值、短軸縮短率、射血分數(shù)異常率均低于對照組(P<0.05)，表明貞芪扶正顆粒可防治阿霉素所導致的心臟毒性[26]。

3.3 自擬方

3.3.1 三黃抗氧化方 以含蒽環(huán)類化療方案化療術后乳腺癌患者為對照，治療組加服三黃抗氧化方，結(jié)果顯示治療組可改善患者胸悶、心悸、乏力、惡心等臨床癥狀，降低竇性心動過速、室性或房性期前收縮、ST-T段改變以及室性心動過速的比率，改善左室射血分數(shù)(P<0.05)，提示三黃抗氧化方可緩解蒽環(huán)類藥物化療所致的心臟毒性，其機制可能與降低患者體內(nèi)一氧化氮水平、升高超氧化物歧化酶有關[27]。

3.3.2 補氣養(yǎng)心抗癌湯 將乳腺癌患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組各54例，治療組在化療的同時口服補氣養(yǎng)心抗癌湯劑，結(jié)果顯示治療組心電圖異常率及血清cTnT、CK、LDH含量均低于對照組(P<0.05)，提示補氣活血抗癌湯可抑制化療藥物的心臟毒性[28]。

3.3.3 補氣活血湯劑 將應用含表柔比星化療方案的100例腫瘤患者按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組，治療組化療前3 d口服補氣活血湯劑，結(jié)果顯示治療組心電圖異常、左室射血分數(shù)、每搏指數(shù)、左心室舒張末期內(nèi)徑、收縮末期內(nèi)徑和左室短軸縮短率均較對照組改善(P<0.05)，表明補氣活血中藥可防治表柔比星的心臟毒性[29]。

4 中藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的基礎研究

4.1 抗脂質(zhì)過氧化反應，清除自由基

不同劑量的川芎嗪(低、中、高劑量)均可增強阿霉素損傷的心肌細胞超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低丙二醛(MDA)及一氧化氮(NO)含量，提示川芎嗪可降低心肌細胞脂質(zhì)過氧化反應，提高心肌細胞清除氧自由基能力，從而保護心肌細胞[30]。通過腹腔注射阿霉素建立心肌損傷大鼠模型，運用不同劑量的中藥干預，結(jié)果顯示低劑量華蟾素可減輕大鼠心肌細胞顆粒變性和炎性細胞浸潤，保護線粒體，其機制可能與提高SOD、清除自由基、抑制脂質(zhì)過氧化反應有關[31]；低、中、高劑量黃芪甲苷均可降低大鼠BNP含量，增強谷胱苷肽(GSH-Px)、過氧化氫酶(CAT)、SOD活力，提高心肌組織SOD mRNA轉(zhuǎn)錄水平及蛋白質(zhì)表達水平，且高劑量組療效明顯[32]；補中益氣湯(低、高劑量)可以顯著降低大鼠MDA含量，增加NO、NOS含量，提高SOD活性[33]。此外，也有運用中藥干預腹腔注射阿霉素所致心肌損傷小鼠模型，結(jié)果顯示三七皂苷可以提高心肌組織抗氧化酶活力，且與劑量呈正相關，其機制與升高CAT、SOD、GSH-Px含量有關[34]；當歸補血湯(中、高劑量)可以提高小鼠心肌SOD活力，降低MDA含量，表明當歸補血湯通過抗氧化酶活性和減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成，發(fā)揮保護心臟的作用[35]。

4.2 防止鈣離子(Ca2+)超載，保護線粒體

運用蛇床子素干預阿霉素所致的心肌損傷大鼠，結(jié)果顯示蛇床子素可激活心肌細胞膜Na+-K+-ATP 酶的活性，加速細胞內(nèi)外 Na+/Ca2+交換，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，阻止Ca2+超載，從而拮抗阿霉素心臟毒性[36]。也有研究表明，蒺藜提取物可通過減輕心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的損傷，升高心肌線粒體的膜電位及GSH-Px活性，從而預防阿霉素所致的心肌損傷[37]。此外，舒尼替尼可降低H9c2細胞的活性，升高胞內(nèi)Ca2+濃度，而丹參酮ⅡA磺酸鈉可抑制H9c2細胞內(nèi)Ca2+濃度，提高細胞的活性；此外，舒尼替尼可降低斑馬魚的心率，導致心包水腫及靜脈竇(SV)-動脈球(BA)/體長比值的增加，而丹參酮ⅡA磺酸鈉能夠明顯改善上述斑馬魚心臟形態(tài)和功能，具有拮抗舒尼替尼心臟毒性的作用[38]。

4.3 抗心肌細胞凋亡

采用阿霉素誘導建立心肌細胞凋亡模型，運用當歸紅芪超濾膜提取物(UFE-AH)干預，結(jié)果顯示UFE-AH組心肌細胞生長抑制率降低，Bcl-2蛋白表達下降，Bax蛋白表達升高，提示UFE-AH通過上調(diào)Bcl-2/Bax，抑制心肌細胞凋亡，從而預防阿霉素的心臟毒性[39]。通過建立阿霉素心臟毒性大鼠模型，觀察中藥的作用效應和機制，結(jié)果顯示蒺藜提取物可改善大鼠心肌細胞超微結(jié)構(gòu)變化，降低大鼠心肌細胞凋亡指數(shù)，下調(diào)Bax蛋白表達，上調(diào)Bcl-2蛋白表達，提高Bcl-2 /Bax比值，提示蒺藜提取物可以防治阿霉素的心臟毒性[40]；芪附湯可抑制阿霉素引起的大鼠心肌細胞凋亡，其機制與抑制Bax、Caspase-3的mRNA表達和上調(diào)Bcl-2 mRNA 表達有關[41]；參附湯、芪附湯、姜附湯均可上調(diào)大鼠心肌線粒體Bcl-2含量，降低Bax含量，下調(diào)細胞凋亡級聯(lián)反應關鍵蛋白Caspase-9、Caspase-3的表達，從而通過抑制線粒體途徑的細胞凋亡，保護心肌以防治阿霉素心臟毒性[42]。

5 結(jié)語

心血管疾病是惡性腫瘤存活者發(fā)病率和死亡率的第二大原因，蒽環(huán)類、烷化劑、抗細胞微管劑、抗代謝類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑以及分子靶向藥物等抗腫瘤藥物，都有一定的心臟毒性[43]。目前，抗腫瘤藥物心臟毒性的預防和治療還處于探索階段。如何在使用抗腫瘤藥物的同時預防或降低其心臟毒性，是心血管專家和腫瘤專家需要共同面對的問題。隨著惡性腫瘤發(fā)病率的升高，探索防治抗腫瘤藥物心臟毒性的策略和藥物已迫在眉睫。中醫(yī)藥領域?qū)W者也初步展開了中藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的研究，但仍存在一些問題主要表現(xiàn)在：一是抗腫瘤藥物心臟毒性的病因病機、證候演變規(guī)律有待深入研究；二是中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床證據(jù)等級亟待提高；三是中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的作用機理有待進一步詮釋；四是基礎研究證實抗腫瘤藥物心臟毒性有效的單體、復方尚需加快應用于臨床。針對上述問題，需從以下幾個方面著手研究，一是在大數(shù)據(jù)理念指導下，展開證候?qū)W調(diào)查研究，闡明抗腫瘤藥物心臟毒性的證候特點及演變規(guī)律；二是開展大樣本、多中心、隨機對照臨床研究，結(jié)合真實世界的臨床研究，提升中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床證據(jù)等級；三是基于網(wǎng)絡藥理學、精準醫(yī)學等理念，揭示中醫(yī)藥防治抗腫瘤藥物心臟毒性的作用靶點與機制；四是基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學理念，加快轉(zhuǎn)化基礎，證實有效方劑的臨床應用。