可溶性基質(zhì)裂解素-2在慢性心力衰竭患者診斷、治療和預(yù)后評(píng)估中的研究現(xiàn)狀

2018-01-22 05:57:17王宙張春鵬季朝紅王天嬌秦智峰綜述張靜審校

中國(guó)循環(huán)雜志 2018年5期

王宙、張春鵬、季朝紅、王天嬌、秦智峰綜述，張靜審校

慢性心力衰竭（心衰）是指各種原因引起心肌勞損，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，致使心室泵血功能降低而不能滿足機(jī)體代謝需要的臨床綜合征，是各種心臟疾病的終末階段，其病理生理機(jī)制非常復(fù)雜，發(fā)病率及死亡率極高。因此，對(duì)心衰患者及早作出診斷并分級(jí)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，從而提高慢性心衰患者預(yù)后是臨床大多數(shù)學(xué)者研究的重點(diǎn)。近年來，B型利鈉肽（BNP）、N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、可溶性基質(zhì)裂解素－2（sST2）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）等多種心衰標(biāo)志物成為學(xué)者們研究的重點(diǎn)，其中尤以sST2在心衰發(fā)病中的病理生理機(jī)制引起了廣泛的關(guān)注。sST2在心臟機(jī)械應(yīng)力增加時(shí)分泌增多，具有對(duì)抗白細(xì)胞介素（IL）-33/跨膜型ST2（ST2L）信號(hào)通路的抗心肌纖維化作用。

1 可溶性基質(zhì)裂解素-2的生理與生化功能

ST2基因廣泛表達(dá)于心肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及激活的輔助性T細(xì)胞2（Th2）[1]。sST2是IL-1受體家族的一員，是心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞受到生物機(jī)械應(yīng)力后產(chǎn)生的一種心肌蛋白，其異構(gòu)體為ST2L，二者可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL-33而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[2，3]。ST2L包含胞外區(qū)域、跨膜片段、胞內(nèi)區(qū)域，而sST2僅含有胞外區(qū)域，是一種循環(huán)亞型，并可以在血清中被測(cè)出[4]。IL-33是ST2的特異性功能配體，目前已明確，IL-33可拮抗血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素介導(dǎo)的心肌肥厚作用[1]。IL-33與ST2L結(jié)合，激活I(lǐng)L-1受體（IL-1R）/Toll樣受體（TLR）信號(hào)通路中最常見的一個(gè)信號(hào)通路——核因子κB（NF-κB）通路[1]。已經(jīng)證明，無論在人體試驗(yàn)還是體外實(shí)驗(yàn)中，NF-κB在心肌肥厚中起著關(guān)鍵性作用[1]。IL-33/ST2L信號(hào)通路在抗心肌纖維化、阻止心肌細(xì)胞肥大、減少心肌細(xì)胞凋亡、改善心功能方面具有重要作用[4]。當(dāng)血sST2濃度增加時(shí)，其作為一種誘騙受體可中和IL-33，阻止IL-33與ST2L的結(jié)合，從而拮抗IL-33/ST2L信號(hào)通路的抗心肌纖維化作用，加速心衰的進(jìn)展，影響心衰患者的預(yù)后。

2 可溶性基質(zhì)裂解素-2的測(cè)定方法

presage sST2是一種通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ ELISA）檢測(cè)血清sST2水平的檢測(cè)方法，其所使用的抗體源于一種重組蛋白，這種重組蛋白是基于人類cDNA文庫(kù)所產(chǎn)生的，擁有完整的sST2序列。因此，有學(xué)者指出，presage sST2檢測(cè)方法迎合了實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量規(guī)范的需要，能夠靈敏地反映血sST2的實(shí)際情況[5]。2011-12，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）同意presage sST2分析用于評(píng)估慢性心衰患者的預(yù)后。有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用presage sST2檢測(cè)方法，在室溫條件下，分析物可以在48 h內(nèi)保持穩(wěn)定，4℃時(shí)被保存7 d，-20℃至-80℃時(shí)被保存至少18個(gè)月[6]，因此sST2的臨床以及實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用變得更加廣泛。

3 可溶性基質(zhì)裂解素-2與心衰的關(guān)系及臨床意義

心衰是一個(gè)關(guān)鍵性的公共健康疾病[7]。確定哪些患者有可能會(huì)發(fā)展為心衰、哪些心衰患者經(jīng)過治療后已經(jīng)達(dá)到了病情平穩(wěn)的狀態(tài)、哪些心衰患者具有發(fā)生呼吸困難和心血管死亡事件的高危因素，對(duì)于改善心衰患者的預(yù)后具有至關(guān)重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，血清sST2水平與美國(guó)紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)呈正相關(guān)[8]，死亡的心衰患者血清sST2水平也明顯高于存活者[4，9]。研究發(fā)現(xiàn)，sST2水平與左心室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與左心室舒張末期內(nèi)徑[3]、左心房大小和右心室擴(kuò)張程度[3，9]呈正相關(guān)。因此，可以確定，血清sST2水平與心衰的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，且對(duì)心衰患者的預(yù)后評(píng)估具有一定價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，血清sST2＞30 ng/ml時(shí)，sST2預(yù)測(cè)慢性心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的敏感度達(dá)到87%，特異度達(dá)到67%[9]；血清sST2＞42 ng/ml時(shí)，sST2預(yù)測(cè)慢性心衰患者心臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的敏感度達(dá)到63%，特異度達(dá)到88%[3]。近年來有報(bào)道顯示，因心衰而死亡的患者血清中sST2＞30 ng/ml的比例明顯高于存活心衰患者[9]。

3.1 可溶性基質(zhì)裂解素-2水平變化在心衰患者診斷中的價(jià)值

血清sST2水平在哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等炎癥及免疫反應(yīng)性疾病中也會(huì)升高[10，11]，因此，sST2并不能單獨(dú)用于心衰患者的診斷。羅年桑等[12]發(fā)現(xiàn)，sST2有助于射血分?jǐn)?shù)保留心衰患者的診斷。據(jù)報(bào)道，在急性心衰患者中，血清sST2水平明顯高于無心原性呼吸困難者，但目前并無統(tǒng)計(jì)學(xué)資料證實(shí)sST2可用于急性心衰的診斷[4]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，血清sST2聯(lián)合NT-proBNP有利于慢性心衰患者的診斷，其診斷慢性心衰的敏感度達(dá)到85.3%，特異度達(dá)到97.2%[7]。

3.2 可溶性基質(zhì)裂解素-2在指導(dǎo)慢性心衰患者治療中的價(jià)值

有研究發(fā)現(xiàn)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、醛固酮受體拮抗劑、β受體阻滯劑治療的慢性心衰患者血液中sST2水平較低[13]，因此，sST2可能對(duì)于指導(dǎo)心衰治療具有一定的作用。Gaggin等[14]的研究顯示，sST2水平可作為慢性心衰治療過程中調(diào)整β受體阻滯劑的依據(jù)；血清sST2水平＞35 ng/ml的患者相比sST2正常的患者，對(duì)大劑量β受體阻滯劑的耐受性更好且獲益更大。但是，目前并無充足的臨床數(shù)據(jù)支持sST2可用于指導(dǎo)臨床治療。

3.3 可溶性基質(zhì)裂解素-2與慢性心衰患者預(yù)后的關(guān)系

據(jù)報(bào)道，慢性心衰患者在隨訪過程中血清sST2水平越高，心血管并發(fā)癥發(fā)生越早[15]。由于sST2可以識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)慢性心衰患者，因而，sST2在慢性心衰患者的預(yù)后中具有良好的隨訪價(jià)值，當(dāng)其與NT-proBNP相結(jié)合時(shí)，隨訪價(jià)值更高[10]。PRIDE研究表明，高水平的血清sST2與慢性心衰患者的一年死亡率密切相關(guān)；血清sST2高于中位數(shù)水平的患者的死亡率是血清sST2低于中位數(shù)水平患者的11倍；研究者認(rèn)為，在預(yù)測(cè)慢性心衰患者一年死亡率方面，sST2優(yōu)于NT-proBNP[10]。美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)研究人員開展的一項(xiàng)研究證明，慢性心衰患者血清sST2濃度越高，死亡和需要心臟移植的風(fēng)險(xiǎn)也越高[16]。國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)，血清sST2和NT-proBNP水平升高的患者發(fā)生心血管事件（心血管性死亡、再住院、利尿劑使用劑量增加、NYHA分級(jí)惡化）的風(fēng)險(xiǎn)比血清sST2和NT-proBNP水平低于截?cái)嘀档幕颊吒?倍[17]；對(duì)慢性心衰患者和左心室收縮功能障礙的心衰患者隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，血清sST2水平在預(yù)測(cè)心原性猝死方面具有較高的臨床價(jià)值[17]。

有研究者建議，sST2＞35 ng/ml能預(yù)測(cè)心衰患者的不良預(yù)后[3]。2013年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（ACC/AHA）心衰指南指出，sST2作為基于門診的慢性心衰風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)指標(biāo)，其推薦等級(jí)較低，為Ⅱb級(jí)、B類證據(jù)；同時(shí)，在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南中，sST2并未被推薦用于臨床實(shí)踐中心衰的危險(xiǎn)分層，因?yàn)樯袩o確切的證據(jù)證實(shí)sST2可用于臨床[9]。

4 心衰患者可溶性基質(zhì)裂解素-2與利鈉肽等其他心衰標(biāo)志物變化的相關(guān)性

有研究發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者血液中利鈉肽、sST2、cTnI、生長(zhǎng)分化因子15、和肽素、半乳糖凝集素-3、腎上腺髓質(zhì)素及其前體中段等生物標(biāo)志物均會(huì)呈現(xiàn)出不同程度的升高[18]。其中，利鈉肽是心衰診斷、患者管理、臨床事件風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的重要指標(biāo)，臨床上常用BNP及NT-proBNP。有研究顯示，心衰患者與心功能正常者相比，血清BNP、NT-proBNP和sST2水平均明顯升高，且隨著NYHA心功能分級(jí)嚴(yán)重程度增加，上述三項(xiàng)指標(biāo)的水平也相應(yīng)升高[19]。因此，sST2作為一種新型生物標(biāo)志物，可能和利鈉肽一樣，可以用于心衰的診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估。

5 展望

已有研究證實(shí)，NT-proBNP水平與年齡、性別、肝硬化、左心室肥大、心動(dòng)過速、腎功能減退、新陳代謝危險(xiǎn)因素、感染等臨床因素有關(guān)[17]；與NT-proBNP相比，sST2作為一種生物標(biāo)記物，與傳統(tǒng)的臨床危險(xiǎn)因素相獨(dú)立[17]。就該方面而言，sST2或許能提供較傳統(tǒng)心衰生物標(biāo)志物更加準(zhǔn)確的臨床信息。

sST2作為心臟機(jī)械壓力增加時(shí)分泌增多的一種蛋白分子，其測(cè)定結(jié)果似乎是評(píng)估心臟功能的可靠指標(biāo)，有利于對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及NYHA心功能分級(jí)，對(duì)心衰治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估有一定的指導(dǎo)作用，但目前尚缺乏充分的證據(jù)證實(shí)其可用于臨床實(shí)踐。sST2基本符合人們對(duì)理想生物標(biāo)志物的要求，國(guó)內(nèi)外大量研究也證實(shí)其具有廣泛的應(yīng)用前景。但是，若要sST2應(yīng)用于臨床實(shí)踐，還存在著許多的不足。例如，在許多炎癥性疾病及免疫性疾病中，sST2也有所升高，因而這一標(biāo)志物缺乏特異性，不能單獨(dú)應(yīng)用于臨床。此外，對(duì)于最佳界值的選擇，目前尚無定論，還有待進(jìn)一步研究。

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