臨床前期阿爾茨海默病的功能MRI研究進(jìn)展

盛 燦，劉 芳，韓 瓔

（1.清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100016；2.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100053）

1 前言

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是導(dǎo)致老年癡呆的最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的認(rèn)知功能下降和行為損害。AD典型的病理學(xué)特征為老年斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)、神經(jīng)元缺失及膠質(zhì)增生。研究發(fā)現(xiàn)，在臨床癥狀出現(xiàn)前的數(shù)十年，AD患者的腦內(nèi)就已產(chǎn)生了上述病理改變[1-2]。由于AD癡呆期尚無(wú)有效的治療方法，并且目前針對(duì)癡呆階段的3期臨床試驗(yàn)多以失敗告終[3]，因此，研究者提出將診斷及治療的時(shí)間前移，即在AD的臨床前期和輕度認(rèn)知障礙（Mild cognitive impairment，MCI）期進(jìn)行干預(yù)，很可能會(huì)有效延緩甚至阻止疾病的進(jìn)展。

功能 MRI（functional MRI，fMRI）是目前最常用的一種腦功能成像技術(shù)，主要基于血氧水平依賴 （blood oxygenation level dependent，BOLD）的原理，間接地反映自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)[4-5]。功能 MRI包括任務(wù)態(tài) fMRI（task fMRI）和靜息態(tài)fMRI（resting-state fMRI）。任務(wù)態(tài)fMRI反映執(zhí)行某項(xiàng)任務(wù)或接收某種外界刺激時(shí)相關(guān)腦區(qū)的激活程度，而靜息態(tài)fMRI則通過(guò)探測(cè)靜息狀態(tài)下大腦信號(hào)所產(chǎn)生的自發(fā)低頻振幅信息來(lái)反映神經(jīng)元的活動(dòng)。研究發(fā)現(xiàn)，大腦淀粉樣蛋白（amyloid beta，Aβ）的不斷聚集可能導(dǎo)致了突觸間功能受損及突觸缺失[6]，造成腦區(qū)間功能連接的破壞，并且這些功能活動(dòng)的變化早于神經(jīng)元凋亡及腦萎縮[7-8]，可作為AD臨床前階段潛在的生物學(xué)標(biāo)志物。本文就臨床前期AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變及基于功能MRI的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，試圖從腦功能成像的角度揭示早期AD的特征。

2 臨床前期AD的定義

Dubois等[9]首先定義了臨床前期AD的概念，指出：臨床前期AD是人腦開始受到病理學(xué)損害到出現(xiàn)臨床癥狀前的一個(gè)較為漫長(zhǎng)的無(wú)癥狀時(shí)期，處于這個(gè)階段的人群最終會(huì)進(jìn)展為AD。隨后，2010年國(guó)際工作組（The international working group，IWG）定義了兩種不同的AD臨床前階段，即癥狀前階段 （the presymptomatic state）和無(wú)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)階段（the asymptomatic at risk state）[10]，并于 2014年在修訂版的 IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)中分別制定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。處于癥狀前階段的個(gè)體，由于攜帶AD相關(guān)的致病基因（早老素1/早老素2/淀粉樣前體蛋白），在特定時(shí)期一定會(huì)進(jìn)展為AD。而對(duì)于認(rèn)知正常的個(gè)體，只要具備至少一種AD特異性的病理學(xué)標(biāo)志物，即可被劃歸到AD無(wú)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)人群，提示進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)較高。同時(shí)，IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)特別強(qiáng)調(diào)了Aβ的作用，認(rèn)為腦脊液中孤立的Aβ42下降足以判定患者是否為AD無(wú)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)人群[12]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)還強(qiáng)調(diào)，無(wú)論是癥狀前AD還是AD無(wú)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)階段，都不應(yīng)該存在任何客觀的認(rèn)知功能損害。

另一種經(jīng)典的分類方法是依據(jù)生物學(xué)標(biāo)志物的種類來(lái)定義臨床前期AD。2010年，Jack等[13]提出了關(guān)于AD的生物學(xué)標(biāo)志物模型，指出各種生物學(xué)標(biāo)志物是按照一定的時(shí)間順序先后出現(xiàn)的，隨后美國(guó)國(guó)家衰老研究所和阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（National Institute on Aging-Alzheimer’s Association，NIA-AA）基于該模型，將臨床前期AD分為3個(gè)階段：①無(wú)癥狀但具有腦淀粉樣變性（腦脊液Aβ水平下降或PET顯示腦中有Aβ沉積）；②同時(shí)具有腦淀粉樣變性和下游神經(jīng)元變性（腦脊液tau水平增高、突觸功能異常、神經(jīng)元缺失等）；③具有腦淀粉樣變性、下游神經(jīng)元變性及輕微認(rèn)知功能下降[1]。對(duì)于第一階段，該標(biāo)準(zhǔn)僅強(qiáng)調(diào)腦脊液中Aβ含量的改變，而tau的變化被視為下游神經(jīng)元變性的表現(xiàn)，提示只要具有Aβ陽(yáng)性的證據(jù)，即可從病理上確診為AD。與此不同的是，IWG-2診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)：除了腦脊液中Aβ水平下降外，還必須同時(shí)滿足總tau蛋白或磷酸化tau蛋白水平升高才符合AD的病理學(xué)改變。近年來(lái)，Jack等提出的AD生物學(xué)標(biāo)志物模型也不斷受到挑戰(zhàn)[14-15]，有研究認(rèn)為，該模型僅適用于早發(fā)家族性AD，對(duì)于散發(fā)型AD患者，tau的病理改變可能先于淀粉樣變性最先出現(xiàn)[16]。今后，有關(guān)AD生物學(xué)標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)演變還需進(jìn)一步研究。

為了更準(zhǔn)確的刻畫臨床前期AD的特征，基于以往的臨床研究，2016年Dubois等[2]根據(jù)進(jìn)展為有癥狀A(yù)D的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，重新制定了臨床前期AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究發(fā)現(xiàn)，Aβ和tau生物標(biāo)志物的聯(lián)合使用可有效地判別進(jìn)展為有癥狀A(yù)D的高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)人群。該標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，當(dāng)同時(shí)具備Aβ和tau的生物標(biāo)志物時(shí)，進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)最高，此時(shí)才可定義為臨床前期AD。而當(dāng)只有Aβ或tau標(biāo)志物中的一種時(shí)，則稱為AD風(fēng)險(xiǎn)人群，提示有可能進(jìn)展為有癥狀的AD。無(wú)論處于AD病程中的哪個(gè)階段（臨床前期、MCI期或者癡呆期），只要同時(shí)具備雙病理改變的證據(jù)，就能確診為AD。

3 基于fMRI的生物學(xué)標(biāo)志物

3.1 基于任務(wù)態(tài)fMRI

既往研究發(fā)現(xiàn)，早期MCI患者通過(guò)增加內(nèi)側(cè)顳葉的功能活動(dòng)以代償腦結(jié)構(gòu)的損害[17-18]。而最新的一項(xiàng)研究也證實(shí)，對(duì)于臨床前期AD患者，當(dāng)從事與記憶編碼相關(guān)的任務(wù)時(shí)，海馬的功能活動(dòng)升高[19]。一項(xiàng)針對(duì)認(rèn)知正常老年人的縱向研究發(fā)現(xiàn)，基線期升高的海馬活性可促進(jìn)大腦皮層Aβ的不斷沉積，而Aβ沉積又可導(dǎo)致隨后的認(rèn)知功能下降[20]，提示海馬的功能活動(dòng)異?？赡苁茿D病理改變的一種促發(fā)因素。與海馬相比，tau蛋白較早沉積于默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) （default mode network'DMN）內(nèi)另一重要腦區(qū)——內(nèi)嗅皮層，因此，內(nèi)嗅皮層很可能在海馬之前就表現(xiàn)出異常的功能活動(dòng)。正常人在執(zhí)行情景記憶相關(guān)的任務(wù)時(shí)，需要調(diào)節(jié)海馬的激活程度和內(nèi)嗅皮層的失活程度，但研究發(fā)現(xiàn)，Aβ陽(yáng)性且認(rèn)知正常的老年人對(duì)內(nèi)嗅皮層活性的調(diào)節(jié)能力下降，而對(duì)海馬的調(diào)節(jié)正常，提示內(nèi)嗅皮層很可能為DMN中最早被Aβ特異攻擊的腦區(qū)[21]。那么，Aβ是如何影響記憶編碼時(shí)神經(jīng)元的功能活動(dòng)的？正常情況下，隨著年齡增加，人腦通過(guò)加強(qiáng)額顳網(wǎng)絡(luò)的功能連接以代償記憶編碼時(shí)局部腦區(qū)的活性降低，維持情景記憶的表現(xiàn)。而對(duì)于Aβ陽(yáng)性的老年人來(lái)說(shuō)，額顳網(wǎng)絡(luò)的功能連接無(wú)明顯變化，僅表現(xiàn)出局部腦區(qū)的功能活動(dòng)升高，但這種區(qū)域性的高活性并不能有效改善認(rèn)知功能[22]。

除DMN外，Aβ也分布在與認(rèn)知控制或工作記憶有關(guān)的額頂控制區(qū)域。Hwamee等[23]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)執(zhí)行工作記憶任務(wù)時(shí)，Aβ陽(yáng)性且認(rèn)知正常的老年人表現(xiàn)出額頂控制區(qū)域活性升高，因此該研究也揭示了Aβ相關(guān)的腦功能活動(dòng)變化不僅累及情景記憶系統(tǒng)，也影響控制網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步研究表明，額頂控制區(qū)域的功能活動(dòng)與所執(zhí)行任務(wù)的難度有關(guān)，當(dāng)執(zhí)行較高級(jí)別的認(rèn)知控制任務(wù)時(shí)，Aβ陽(yáng)性者右側(cè)額下皮層表現(xiàn)出下降的任務(wù)-轉(zhuǎn)化活性[24]?？傊?，基于任務(wù)態(tài)fMRI，采用不同的實(shí)驗(yàn)范式，可探索Aβ沉積對(duì)臨床前期AD患者不同認(rèn)知域的損害，有助于揭示AD臨床前階段腦功能變化潛在的病理學(xué)機(jī)制。然而，由于不同實(shí)驗(yàn)室所采用的實(shí)驗(yàn)范式不同，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)論具有一定的異質(zhì)性，因此，今后應(yīng)注重建立統(tǒng)一、完善的實(shí)驗(yàn)范式以力求研究結(jié)果的一致性。

3.2 基于靜息態(tài)fMRI

研究表明，AD患者DMN內(nèi)的功能連接受到破壞，如楔前葉與左側(cè)海馬的功能連接下降[25]。而越來(lái)越多的研究證實(shí)，對(duì)于腦內(nèi)有Aβ沉積的認(rèn)知正常的老年人，在出現(xiàn)認(rèn)知及行為癥狀前，已經(jīng)表現(xiàn)出DMN內(nèi)部功能連接的變化。Sheline等[26]采用靜息態(tài)fMRI和PET發(fā)現(xiàn)，與匹茲堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）陰性組相比，PIB 陽(yáng)性組（提示腦內(nèi)有Aβ沉積）的楔前葉與海馬、海馬旁回、前扣帶回、背側(cè)扣帶回、直回等腦區(qū)的功能連接下降，而與視覺(jué)皮層的功能連接增強(qiáng)，這與AD患者的功能連接變化模式相似，也證實(shí)了早期Aβ的神經(jīng)元毒性可通過(guò)靜息態(tài)fMRI來(lái)識(shí)別。還有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)大腦皮層Aβ沉積與內(nèi)側(cè)顳葉鼻周皮層的功能連接下降有關(guān)，但與認(rèn)知表現(xiàn)及腦萎縮無(wú)關(guān)，表明內(nèi)側(cè)顳葉功能連接的變化可能是臨床前期AD的最早標(biāo)志，早于腦結(jié)構(gòu)的改變[27]。Aβ特異性地攻擊DMN的機(jī)制可能是：DMN所包含的腦區(qū)，如內(nèi)側(cè)前額葉皮層、扣帶回后部、楔前葉、頂下小葉等，與其他腦區(qū)具有較高的連接度，并且在全腦信息整合方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，被稱為核心腦區(qū)（hub）[28-30]。這些關(guān)鍵腦區(qū)持續(xù)的神經(jīng)元活動(dòng)可能誘發(fā)或加速了Aβ的聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致腦區(qū)間功能連接的破壞。此外，DMN內(nèi)部功能連接的破壞程度與Aβ水平有關(guān)，相比于腦中Aβ沉積較少的被試，Aβ沉積較多者DMN內(nèi)功能連接的下降更為顯著[7]。

人腦除了DMN外，還存在一些參與體感運(yùn)動(dòng)和高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)的腦網(wǎng)絡(luò)，這些腦網(wǎng)絡(luò)由多個(gè)具有相似功能活動(dòng)特征的腦區(qū)組成，如背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、額頂控制網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、體感運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等。研究表明，在AD的進(jìn)程中，上述網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的功能連接也發(fā)生了變化，提示AD的病理改變不僅破壞DMN，對(duì)其他腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接也有影響。一項(xiàng)針對(duì)Aβ陽(yáng)性的認(rèn)知正常者的研究證實(shí)，除DMN外，右側(cè)額頂控制網(wǎng)絡(luò)及突顯網(wǎng)絡(luò)也表現(xiàn)出功能連接的變化[31]，提示即使在臨床前期，Aβ也表現(xiàn)出對(duì)多個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)的破壞。值得注意的是，腦區(qū)間的功能連接并非嚴(yán)格限制在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，一些重要的腦區(qū)，如hub也會(huì)與其他網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的腦區(qū)之間形成功能連接，建立腦網(wǎng)絡(luò)間的信息交流通路。因此，AD患者可同時(shí)表現(xiàn)出腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)局部功能連接和腦網(wǎng)絡(luò)間全局功能連接的破壞。在AD的臨床前期階段，也存在相同的功能連接變化模式。如Drzezga等[32]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Aβ陽(yáng)性的認(rèn)知正常者，扣帶回后部/楔前葉與全腦的功能連接輕度下降，且上述腦區(qū)的局部代謝活動(dòng)也降低，這與Aβ陽(yáng)性的MCI患者表現(xiàn)一致，反映了功能連接的破壞與代謝活動(dòng)有關(guān)。Elman等[31]進(jìn)一步采用獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）的方法，研究不同腦網(wǎng)絡(luò)的功能連接模式，發(fā)現(xiàn)不同的腦網(wǎng)絡(luò)之間存在功能連接，并且連接強(qiáng)度受到Aβ水平的影響，如Aβ升高，則前額葉前部與DMN的功能連接增強(qiáng)，而前腹側(cè)突顯網(wǎng)絡(luò)與楔前葉/DMN的功能連接下降。此外，Aβ沉積也與大腦-小腦系統(tǒng)中的網(wǎng)絡(luò)效率下降有關(guān)。

以上研究表明，臨床前期AD的功能連接變化特征與MCI或AD患者相似，并可通過(guò)靜息態(tài)fMRI早期識(shí)別。但是，目前的研究尚沒(méi)有從全局角度分析靜息狀態(tài)下腦功能活動(dòng)特征，可進(jìn)一步采用圖論的方法系統(tǒng)地解析腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘淖兓?/p>

4 展望

臨床前期AD概念的提出，極大地推動(dòng)了AD二級(jí)預(yù)防的相關(guān)研究，為實(shí)現(xiàn)AD的早期防治提供了必備的理論基礎(chǔ)。漫長(zhǎng)的AD臨床前階段也為我們充分了解認(rèn)知功能下降前人腦功能活動(dòng)的整合特征以及超早期AD的神經(jīng)元活動(dòng)提供了關(guān)鍵時(shí)期。

但是，目前多數(shù)研究主要圍繞Aβ沉積與腦功能連接的相關(guān)性，而針對(duì)tau蛋白對(duì)腦功能活動(dòng)影響的研究相對(duì)較少。已有研究表明，升高的Aβ和tau水平均與記憶編碼時(shí)內(nèi)側(cè)顳葉異常的功能活動(dòng)有關(guān)，并且這種異常的神經(jīng)元活動(dòng)可導(dǎo)致記憶力下降和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮。Schultz[33]曾指出，當(dāng)皮層tau水平較低時(shí)，Aβ陽(yáng)性的認(rèn)知正常者表現(xiàn)出DMN和突顯網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能連接的增強(qiáng)；而當(dāng)皮層tau水平升高時(shí)，上述網(wǎng)絡(luò)的功能連接下降，表明在AD的臨床前期，同時(shí)存在腦功能連接升高和降低的階段，tau水平可直接影響大腦的功能連接。此外，另一項(xiàng)有關(guān)臨床前期AD患者大腦注意網(wǎng)絡(luò)功能活動(dòng)的研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)執(zhí)行注意控制相關(guān)的任務(wù)時(shí)，與注意力相關(guān)的腦區(qū)活性升高，且與tau/磷酸化tau的升高有關(guān)[34]。今后可從tau對(duì)基于體素的全腦功能連接、tau對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠绊懙冉嵌冗M(jìn)行研究。

當(dāng)前研究側(cè)重于分析AD病理改變對(duì)認(rèn)知正常群體的腦結(jié)構(gòu)和功能的影響，但是對(duì)于Aβ陽(yáng)性和（或）tau陽(yáng)性的個(gè)體進(jìn)行縱向隨訪的研究相對(duì)較少，并且基于個(gè)體水平的預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)化性研究也較少，因此，未來(lái)應(yīng)注重探索基于個(gè)體水平的分類特征，以期在臨床前階段實(shí)現(xiàn)個(gè)體化水平上的診斷和防治。