急性心肌梗死合并心原性休克患者的多支病變血運(yùn)重建策略
——CULPRIT-SHOCK臨床試驗(yàn)結(jié)果啟示

袁晉青，宋雷

在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者中，冠狀動(dòng)脈多支病變者比例高達(dá)30%[1，2]。既往文獻(xiàn)報(bào)道，多支病變是導(dǎo)致STEMI患者預(yù)后不良的重要因素，顯著增加經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后30天死亡率及心肌梗死復(fù)發(fā)率[3，4]。因此，針對(duì)STEMI患者的血運(yùn)重建策略具有重要意義。近年發(fā)表的CvLPRIT、PRAMI及DANAMI-3-PRIMULTI研究均顯示，STEMI合并多支病變患者直接PCI同期完全血運(yùn)重建安全有效[5-7]。基于上述研究結(jié)果，更新的歐美指南均將STEMI患者同期進(jìn)行非罪犯血管血運(yùn)重建的推薦級(jí)別由Ⅲ類提升至Ⅱb類[8，9]。但上述研究均排除了心原性休克患者。

急性心肌梗死合并心原性休克患者死亡率高達(dá)40%～50%[10]，合并多支病變者甚至接近80%[11]，其原因可能與PCI成功率和完全性血運(yùn)重建比例低，泵功能衰竭、組織灌注減低導(dǎo)致多器官功能衰竭有關(guān)。對(duì)于此類患者雖然早期血運(yùn)重建的遠(yuǎn)期療效顯著優(yōu)于單純藥物治療[12，13]，但非罪犯血管的血運(yùn)重建時(shí)機(jī)和策略仍有爭(zhēng)議。2017年de Waha等[14]發(fā)表的薈萃分析納入10項(xiàng)觀察性研究（包括IABP-SHOCK II， ALKK， KAMIR，EHS-PCI， NCDR， SHOCK）共6 051例患者，早期隨訪結(jié)果顯示“急診僅對(duì)罪犯血管進(jìn)行介入治療，擇期對(duì)非罪犯血管進(jìn)行可能的延期PCI（Culprit only PCI，C-PCI）”組，其30天死亡率顯著低于“即刻對(duì)多支血管PCI（Multi-vessel PCI，MV-PCI）”組（28.8% vs 37.5%，P=0.001），但長(zhǎng)期隨訪顯示兩組死亡率無(wú)顯著差異（分別為41.7% vs 44.7%，P=0.77）。

由于缺乏隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，不同研究間入排標(biāo)準(zhǔn)存在差異，早年的研究結(jié)論難以令人完全信服，這也導(dǎo)致目前的國(guó)內(nèi)外指南推薦并不統(tǒng)一。2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南建議，對(duì)于STEMI合并心原性休克的多支病變患者，若血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定可考慮MV-PCI（推薦級(jí)別Ⅱa，C），但非罪犯血管PCI應(yīng)滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：特別嚴(yán)重的狹窄（狹窄直徑≥90%）、高度不穩(wěn)定的病變或罪犯血管處理后仍有持續(xù)的心肌缺血證據(jù)[8]。美國(guó)2017年版的合理化建議（Appropriate use criteria）則認(rèn)為罪犯血管PCI后若休克狀態(tài)持續(xù)存在，可考慮即刻處理非罪犯血管，推薦級(jí)別為A（9）[9]，而美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC） /美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)的STEMI指南則沒(méi)有特別推薦[15，16]。

鑒于急性心肌梗死合并心原性休克伴多支病變患者的死亡率明顯高于單支病變者，因而從理論上推測(cè)，同時(shí)處理多支病變更易改善心肌缺血，更有可能使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和降低死亡率。然而，2017年美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議（TCT）上Thiele等[17]報(bào)告并發(fā)表的CULPRIT-SHOCK研究，首次通過(guò)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了觀察性研究與薈萃分析的結(jié)論。該研究是迄今為止首個(gè)針對(duì)急性心肌梗死合并心原性休克伴多支血管病變患者最佳PCI策略的國(guó)際多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。共納入歐洲83家中心706例18～90歲的急性心肌梗死（包括62%的STEMI）合并心原性休克的多支病變患者（定義為直徑≥2 mm，直徑狹窄程度＞70%，包括閉塞病變），隨機(jī)分為C-PCI組（n=351）與MV-PCI組（n=355）。C-PCI組患者在處理罪犯血管后，根據(jù)殘余心肌缺血風(fēng)險(xiǎn)決定是否對(duì)非罪犯血管延期血運(yùn)重建，最終有17.7%患者接受了延期血運(yùn)重建治療。MV-PCI組81.2%的患者接受即刻完全血運(yùn)重建，擇期非罪犯血管PCI的比例僅為2.3%。主要研究終點(diǎn)為患者全因死亡或需要腎臟替代治療的腎功能衰竭。兩組患者的基線特征類似，術(shù)前左心室射血分?jǐn)?shù)（33%vs 30%）、股動(dòng)脈路徑（83.7% vs 81.0%）、藥物洗脫支架（DES）使用（93.6% vs 95.1%）和機(jī)械循環(huán)支持（Mechanical circulatory support，MCS）比例（28.8% vs 27.8%）差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。30天隨訪結(jié)果顯示，在C-PCI組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著低于MV-PCI組（45.9% vs 55.4%，P=0.01），主要表現(xiàn)為30天死亡率的下降，包括全因死亡（43.3% vs 51.6%，P=0.03），而腎臟替代治療（11.6% vs 16.4%，P=0.07）、再次心肌梗死、出血事件及卒中發(fā)生率、心力衰竭再住院率兩組患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。反映血流動(dòng)力學(xué)的指標(biāo)，如兒茶酚胺的使用率和使用時(shí)長(zhǎng)、達(dá)到血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定所需時(shí)間、監(jiān)護(hù)室時(shí)間等兩組間差異均也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但MV-PCI組對(duì)比劑用量更高，術(shù)后肌酐清除率水平更低。表明C-PCI組并未增加血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，反而降低死亡率，減少腎功能受損的風(fēng)險(xiǎn)。該研究對(duì)于急性心肌梗死合并心原性休克伴多支病變患者的PCI策略選擇具有重要的指導(dǎo)意義。

與C-PCI相比，MV-PCI的優(yōu)勢(shì)在于完全性血運(yùn)重建可進(jìn)一步增加梗死周邊區(qū)域的灌注，縮小梗死面積，有助于改善左心室功能和預(yù)防非梗死病變相關(guān)的再發(fā)缺血。但另一方面MV-PCI的風(fēng)險(xiǎn)也顯而易見，其可能通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)影響預(yù)后：（1）心原性休克或急診狀態(tài)下，抗栓治療強(qiáng)度不足可導(dǎo)致非罪犯血管PCI的相關(guān)并發(fā)癥增多，如術(shù)中出現(xiàn)的遠(yuǎn)端栓塞、分支閉塞、無(wú)再流等并發(fā)癥引發(fā)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定對(duì)缺血心臟可能造成二次損害[18]；（2）MV-PCI勢(shì)必造成手術(shù)操作時(shí)間延長(zhǎng)，增加放射線和對(duì)比劑劑量，這不僅增加對(duì)比劑腎病的風(fēng)險(xiǎn)，也加重左心容量負(fù)荷，不利于受損心肌功能的恢復(fù)[14]；（3）由于慢性完全閉塞病變（CTO）在急性心肌梗死合并心原性休克患者中較常見，為避免選擇偏倚，本研究并未像其他非休克的臨床研究一樣將CTO病變作為排除標(biāo)準(zhǔn)（MV-PCI組24%合并CTO，C-PCI組22.4%合并CTO）。盡管方案對(duì)造影劑用量（＜300 ml）和病變難度（不建議逆向等復(fù)雜操作）做出限制，但是急性心肌梗死合并心原性休克患者急診PCI同時(shí)處理CTO病變?nèi)圆缓侠?，不僅延長(zhǎng)手術(shù)操作時(shí)間，也增加對(duì)比劑用量和腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。Henriques等[19]在隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于急性心肌梗死合并多支病變的患者開通CTO病變并無(wú)明顯獲益；（4）MV-PCI組不良事件率增加不僅與患者內(nèi)皮功能不全和高兒茶酚胺血癥有關(guān)，而且與血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)下長(zhǎng)時(shí)間復(fù)雜操作導(dǎo)致的促栓與炎性微環(huán)境等也密切相關(guān)[20]；（5）急診造影顯示嚴(yán)重狹窄的病變并不一定代表血流受限，急性期的冠狀動(dòng)脈痙攣也可能會(huì)高估狹窄程度，導(dǎo)致不必要的介入治療，從而使臨床獲益降低而風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究所存在的局限性如下：（1）存在組間交叉，C-PCI組有9.4%的患者因血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、新發(fā)病變等原因同期處理了非罪犯病變，相應(yīng)的MV-PCI組成功進(jìn)行完全血運(yùn)重建率僅為81%，提示急診PCI策略需根據(jù)特定的臨床情況進(jìn)行個(gè)體化治療；（2） 研究并未納入影響心原性休克患者預(yù)后至關(guān)重要的左心室功能和血流動(dòng)力學(xué)等指標(biāo)；（3）心原性休克的治療較復(fù)雜，如兒茶酚胺等藥物的應(yīng)用可增加血小板反應(yīng)性和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而增加非罪犯血管PCI風(fēng)險(xiǎn)，該研究無(wú)法排除藥物因素對(duì)結(jié)果的影響；（4）該研究中MV-PCI組患者體外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的使用率和急性腦損傷（常見的ECMO并發(fā)癥）發(fā)生率高于C-PCI組，今后研究應(yīng)考慮到MCS使用情況對(duì)臨床結(jié)果的影響，定量的優(yōu)化MCS的植入時(shí)機(jī)；（5）該研究?jī)H隨訪30天，兩種治療策略的獲益比較可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。

綜上所述，盡管CULPRIT-SHOCK研究存在諸多局限性，但該研究簡(jiǎn)化了合并多支病變的心原性休克患者的臨床決策過(guò)程，并帶給我們重要的臨床實(shí)踐啟示：（1）急性心肌梗死合并心原性休克伴多支血管病變的患者，急性期采用C-PCI策略更合理；（2） 心原性休克的急性心肌梗死患者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，在急性期進(jìn)行過(guò)多的導(dǎo)管操作可能增加風(fēng)險(xiǎn)；（3）盡管PCI技術(shù)和抗栓治療已經(jīng)取得重大進(jìn)展，但與20年前的SHOCK研究相比，CULPRIT-SHOCK中C-PCI組患者30天死亡率并未顯著降低（43.3% vs 46.7%），提示今后仍需要進(jìn)一步探索其他更為有效的治療方案，如急診冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)，以及支持力度更強(qiáng)的左心室輔助或ECMO輔助下的PCI等。總之，該研究結(jié)果對(duì)未來(lái)國(guó)內(nèi)外指南相關(guān)內(nèi)容的更新與修訂提供了重要依據(jù)。

[1]Muller DW, Topol EJ, Ellis SG, et al. Multivessel coronary artery disease: a key predictor of short-term prognosis after reperfusion therapy for acute myocardial infarction. Thrombolysis and Angioplasty in Myocardial Infarction (TAMI) study group[J]. Am Heart J, 1991, 121: 1042-1049.

[2]Toma M, Buller CE, Westerhout CM, et al. Non-culprit coronary artery percutaneous coronary intervention during acute ST-segment elevation myocardial infarction: insights from the apex-ami trial[J]. Eur Heart J, 2010, 31: 1701-1707. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehq129.

[3]Park D, Clare RM, Schulte PJ, et al. Extent, location, and clinical significance of non-infarct-related coronary artery disease among patients with ST-elevation myocardial infarction[J]. JAMA, 2014, 312: 2019-2027. DOI: 10. 1001/jama. 2014. 15095.

[4]Jang JS, Spertus JA, Arnold SV, et al. Impact of multivessel revascularization on health status outcomes in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel coronary artery disease[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 66: 2104-2113. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2015. 08. 873.

[5]Gershlick AH, Khan JN, Kelly DJ, et al. Randomized trial of complete versus lesion-only revascularization in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for stemi and multivessel disease: the cvlprit trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(10): 963-972. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2014. 12. 038.

[6]Wald DS, Morris JK, Wald NJ, et al. Randomized trial of preventive angioplasty in myocardial infarction[J]. N Engl J Med, 2013, 369: 1115-1123. DOI: 10.1056/NEJMoa1305520.

[7]Engstrom T, Kelbaek H, Helqvist S, et al. Complete revascularisation versus treatment of the culprit lesion only in patients with ST-segment elevation myocardial infarction and multivessel disease (danami-3-primulti): an open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2015, 386: 665-671.

[8]Ibanez B, James S, Agewall S, et al. 2017 ESC guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the task force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)[J]. Eur Heart J, 2018, 39(2): 119-177. DOI: 10. 1093/eurheartj/ehx393.

[9]Patel MR, Calhoon JH, Dehmer GJ, et al. ACC/AATS/AHA/ASE/ASNC/SCAI/SCCT/STS2017 appropriate use criteria for coronary revascularization in patients with stable ischemic heart disease: a report of the American College of Cardiology appropriate use criteria task force, American Association for Thoracic Surgery, American Heart Association, American Society of Echocardiography, American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, and Society of Thoracic Surgeons[J]. J Am Coll Cardiol , 2017, 69(17):2212-2241. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2017. 02. 001.

[10]Reyentovich A, Barghash MH, Hochman JS. Management of refractory cardiogenic shock[J]. Nat Rev Cardiol, 2016, 13: 481-492. DOI: 10. 1038/nrcardio.2016. 96.

[11]Thiele H, Desch S, Piek JJ, et al. Multivessel versus culprit lesion only percutaneous revascularization plus potential staged revascularization in patients with acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock: design and rationale of CULPRIT-SHOCK trial[J]. Am Heart J, 2016, 172: 160-169.DOI: 10. 1016/j. ahj. 2015. 11. 006.

[12]Hochman JS, Sleeper LA, Webb JG, et al. Early revascularization and long-term survival in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction[J].JAMA, 2006, 295: 2511-2515. DOI: 10. 1001/jama. 295. 21. 2511.

[13]Van Herck JL, Claeys MJ, De Paep R, et al. Management of cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2015 , 4(3): 278-297. DOI: 10. 1177/2048872614568294.

[14]de Waha S, Jobs A, Eitel I, et al. Multivessel versus culprit lesion only percutaneous coronary intervention in cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis[J]. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care, 2018 , 7(1): 28-37. DOI: 10. 1177/2048872617719640.

[15]Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2015 ACC/AHA/SCAI focused update on primary percutaneous coronary intervention for patients with ST-elevation myocardial infarction: an update of the 2011 ACC/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention and the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction[J]. J Am Coll Cardiol, 2016 , 67(10): 1235-1250. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2015. 10. 005.

[16]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì), 中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南[J]. 中華心血管病雜志, 2015, 43(5):380-392. DOI: 10. 3760/cma. j. issn. 0253-3758. 2015. 05. 003.

[17]Thiele H, Akin I, Sandri M, et al. PCI strategies in patients with acute myocardial infarction and cardiogenic shock[J]. N Engl J Med, 2017, 377(25): 2419-2432. DOI: 10. 1056/NEJMoa1710261.

[18]Lansky AJ, Stone GW. Periprocedural myocardial infarction: prevalence, prognosis, and prevention. Circulation[J]. Circ Cardiovasc Interv, 2010, 3(6): 602-610. DOI: 10. 1161/CIRCINTERVENTIONS. 110. 959080.

[19]Henriques JP, Hoebers LP, Ramunddal T, et al. Percutaneous intervention for concurrent chronic total occlusions in patients with stemi: the explore trial[J].J Am Coll Cardiol, 2016, 68(15): 1622-1632. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2016. 07. 744.

[20]Hanratty CG, Koyama Y, Rasmussen HH, et al. Exaggeration of nonculprit stenosis severity during acute myocardial infarction: implications for immediate multivessel revascularization[J]. J Am Coll Cardiol, 2002, 40(5): 911-916.