心力衰竭治療的研究進展

劉赟 馬駿 卜東魁 李紅 陳明

1 前言

心力衰竭是一種由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致的心室充盈或射血功能損失的復雜綜合征，其臨床表現(xiàn)為呼吸困難、腳踝腫脹和疲勞，伴隨著由心臟結(jié)構(gòu)以及功能異常導致的頸靜脈壓力升高、肺充血和周圍水腫［1］。世界范圍內(nèi)有1%～2%的人群患有心力衰竭，隨著人口老齡化和對急性心肌梗死、高脂血癥、高血壓病二級預防水平的提高，心力衰竭的發(fā)病率和醫(yī)療耗資日益增加［2-3］。

正確認識和評估心力衰竭的類型、發(fā)病機制和發(fā)展進程是治療的基礎(chǔ)。《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》［4］按左心室射血分數(shù)把心力衰竭分為射血分數(shù)保留的心力衰竭和射血分數(shù)減少的心力衰竭，按心力衰竭發(fā)生的時間、速度和程度把心力衰竭分為急性心力衰竭和慢性心力衰竭。2016年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）發(fā)布的急慢性心力衰竭診斷和治療指南［5］根據(jù)左心室射血分數(shù)把心力衰竭分為射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）、射血分數(shù)下降的心力衰竭（HFrEF，LVEF＜40%）和中等射血分數(shù)的心力衰竭（HFmrEF，50%＞ LVEF≥40%）。

相關(guān)專家認為心力衰竭的治療大致可以分為五個階段：第一階段，強心苷類正性肌力藥和利尿劑的應用；第二階段，血管擴張劑的應用，包括α受體阻斷劑、硝酸鹽制劑、鈣拮抗劑及直接血管平滑肌松弛劑； 第三階段，正性肌力藥的大量應用，包括α受體激動劑、多巴胺受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑等；第四階段，轉(zhuǎn)換酶抑制藥及負性肌力藥，β阻滯藥的應用，以改善心肌的能量代謝及維護衰竭心肌功能； 第五階段，糾正、修正異常的心?。?］。既往研究提示單純針對增強心肌收縮力的治療不能改善患者的預后，而針對心力衰竭的神經(jīng)—體液或神經(jīng)—內(nèi)分泌的模型，干預在心力衰竭發(fā)生和發(fā)展過程中被過度激活的神經(jīng)—體液系統(tǒng)，尤其是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的治療都獲得了巨大成功［7］?！吨袊牧λソ咴\斷與治療指南（2014）》［4］指出，切斷心肌病理性重構(gòu)，即防止心肌死亡（壞死、凋亡、自噬等）的發(fā)生和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活所致的系統(tǒng)反應，是心力衰竭有效預防和治療的基礎(chǔ)。

本文就近幾年國內(nèi)外治療心力衰竭的現(xiàn)狀予以綜述，以期為臨床治療提供參考。

2 相關(guān)治療指南

對HFrEF患者，《中國心力衰竭診斷和治療指南（2014）》［4］、2016年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）發(fā)布的急慢性心力衰竭診斷和治療指南［5］和2013年美國心臟病學會基金會（ACCF）與美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布的心力衰竭治療指南［8］推薦使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）［或?qū)Σ荒苣褪蹵CEI的患者采用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（angiotensin receptor blocker，ARB）］以及β阻滯藥。對持續(xù)癥狀的患者，應補充鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑［9］。噻嗪類利尿劑用于改善液體滯留和急性呼吸困難。對仍有癥狀的患者，額外的治療包括伊伐布雷定、心臟再同步化治療、地高辛、肼苯噠嗪、硝酸異山梨酯以及血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI）纈沙坦/沙庫必曲。對高危室性心律失?；颊撸芍踩胄穆赊D(zhuǎn)復除顫器［10］。

對HFpEF患者，指南［4-5］推薦用利尿劑，并結(jié)合對合并癥（如高血壓病、心肌缺血等）的治療，實現(xiàn)對疾病癥狀管理。目前還沒有治療方法被確認可以減少死亡率。臨床實踐中，患者多接受類似治療HFrEF的治療方案。

3 藥物治療

目前對心力衰竭的常規(guī)治療主要給予利尿劑、ACEI、β阻滯藥、醛固酮受體拮抗劑、ARB、 地高辛、竇房結(jié)抑制劑、神經(jīng)內(nèi)分泌抑制藥的聯(lián)合應用。

2016年ESC發(fā)布的急慢性心力衰竭診斷和治療指南［5］和2013年ACCF與AHA發(fā)布的心力衰竭治療指南［8］中，都推薦慢性射血分數(shù)減低的心力衰竭患者使用一種新藥——ARNI能有效降低發(fā)病率與死亡率。ARNI是由纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑所組成的共晶化合物。在應用該藥進行的PARADIGM-HF研究［11］中，與依那普利治療相比，慢性心力衰竭患者應用Entresto治療可使心血管死亡或心力衰竭住院發(fā)生率顯著降低20%［12］。腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦在減少任何原因?qū)е碌乃烙谛牧λソ吆拖拗菩牧λソ叩膼夯确矫鎯?yōu)于卡托普利，而且一般耐受性良好，沒有危及生命的不良事件，低血壓癥狀發(fā)生率更低，血管性水腫的發(fā)病率也很低［11-12］。因此，腦啡肽酶抑制劑和纈沙坦是一種更有效的替代ACEI或ARB治療HFrEF，并有可能影響治療的基本方法［13］。

盡管對心力衰竭的藥物治療取得了很大的進步，心力衰竭患者的住院率和死亡率仍然很高，生活質(zhì)量也不盡人意［14］。因此，迫切需要新的治療方法，Nabeebaccus等［10］闡述了目前正在進行的一些藥物試驗（表1）。

4 非藥物治療現(xiàn)狀

4.1 心臟再同步治療

心臟再同步治療（cardiac resynchronization therapy ，CRT）是一種非藥物治療，能同時改善心力衰竭的臨床癥狀和心功能，進一步提高整體存活率。諸多臨床試驗，如MUSIC-SR［16］、MIRACLE［17］、COMPANION［18］、MADITCRT［19］、CARE-HF［20］，都表明 CRT 治療可減少中重度心力衰竭患者再入院率、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)、降低死亡率［21-23］。2012年，美國心律學會（HRS）和歐洲心律協(xié)會（ACC）發(fā)布的關(guān)于心臟再同步化治療的專家共識［24］便將CRT 的適應證從左心室射血分數(shù)＜35%，NYHA 心功能Ⅲ ～ Ⅳ級，QRS 時限≥120 ms，擴展到NYHA 心功能Ⅱ級，但僅限于左心室射血分數(shù)＜35%，竇性心律，左束支傳導阻滯（left bundle branch block ，LBBB）或非 LBBB同時 QRS 時限≥ 150 ms。

然而，臨床上有多達1/3的患者對CRT無反應［23］?；颊叩倪x擇，心臟再同步的不足，左心室的主導位置都是CRT無反應的重要原因。近年來，為了改善CRT 反應，一些新的替代技術(shù)發(fā)展起來了，如左心室多位點起搏（multipoint pacing ，MPP）技術(shù)。MPP 技術(shù)是結(jié)合左心室四極導線提供左心室雙位點起搏。與傳統(tǒng)的CRT相比，MPP可以顯著改善急性心臟收縮和血流動力學，改善射血分數(shù)［22- 25］。

基于無導線起搏的左心室心內(nèi)膜起搏技術(shù)也是近年來CRT 技術(shù)的新進展。臨床試驗SELECT-LV［26-27］表明了基于無導線起搏左心室心內(nèi)膜起搏CRT系統(tǒng)的可行性，同時也提出還需要臨床隨機試驗證明其長期結(jié)果，探索選擇最佳心內(nèi)膜起搏點的技術(shù)。多態(tài)模型本成像技術(shù)指導平臺為選擇最佳心內(nèi)膜起搏點提供了另一種選擇，它能快速處理，分析疊加心肌纖維化和機械不同步的心臟磁共振圖像，并將它們形成一個三維的熒光透視圖，以便實時指導選擇起搏點［28］。

4.2 基因治療

當前對心力衰竭的藥物治療主要是限制內(nèi)分泌系統(tǒng)（包括腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)）的激活和減少充血性癥狀，而不是在心肌水平上直接針對心功能紊亂。肌漿網(wǎng)鈣離子ATP酶［sarco/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase （SERCA2a）］能調(diào)節(jié)細胞溶質(zhì)中鈣再次被吸收到肌漿網(wǎng)的進程。心力衰竭細胞中SERCA2a的活性是降低的，已成為心力衰竭晚期的重要標志。通過基因轉(zhuǎn)移恢復SERCA2a來提高心肌細胞的收縮功能已被證實。

以鈣調(diào)控蛋白為靶點是目前心力衰竭基因治療的主流策略。有研究詳細介紹了采用SERCA2a基因的臨床試驗CUPID-1、CUPID-2，試驗沒有改善復發(fā)率和出現(xiàn)終末期事件的時間［29-30］。最近，關(guān)于SERCA2a基因治療的試驗AGENT HF［31］的結(jié)果也顯示SERCA2a基因?qū)乐匦牧λソ呋颊叩男氖抑貥?gòu)未改善。但是，所有這些試驗都表明以腺相關(guān)病毒（adeno-associated viruses ，AAVs）為載體進行基因治療策略是安全的。因此，有關(guān)心力衰竭基因治療有待更多的臨床研究提供詳實的數(shù)據(jù)支持。

4.3 心臟移植

隨著心臟移植領(lǐng)域的重大科學進步和技術(shù)創(chuàng)新，心臟移植術(shù)日趨完善，并成為終末期心臟患者的唯一有效手段［32］。心臟移植面臨的重要問題是不斷增多的心臟衰竭患者與急劇減少的器官捐獻間的矛盾。

表1 正在進行的藥物臨床試驗［10，15］

來自國際心肺移植協(xié)會的數(shù)據(jù)統(tǒng)計表明［33］（圖1），最近幾十年來，平均每年只有大約5000例心臟移植，2004年以后，心臟移植量逐年增加，且主要在歐洲和北美國家。其他地區(qū)和國家的心臟移植較少，在韓國，心臟移植每年剛剛超過120例［34］。國內(nèi)開展心臟移植的例數(shù)和經(jīng)驗也十分有限［35］。由于社會、宗教信仰等原因?qū)е滦呐K供體來源有限，移植后易出現(xiàn)再灌注損傷，且存在手術(shù)難度大、費用昂貴及移植后免疫排斥等因素，使該技術(shù)難以大規(guī)模應用。

4.4 基于遠程控制的多學科疾病管理

心力衰竭患者不僅面臨著由于疾病進行性發(fā)展帶來的巨大壓力；而且即便是疾病得到相對控制或緩解的出院患者，由于疾病的復雜性，自我管理存在相當?shù)碾y度，患者仍需要繼續(xù)得到專業(yè)的指導和支持。對于心力衰竭患者而言，實現(xiàn)從醫(yī)院過渡到社區(qū)和家庭的延續(xù)性照護是改善其健康狀況和預后的有效手段，還可以減輕醫(yī)院的資源壓力，緩解醫(yī)療資源緊張的局勢。強化管理、心力衰竭教育、家庭隨訪、電話隨訪社區(qū)管理等都能明顯改善心力衰竭患者心功能，顯著改善心力衰竭患者的預后，顯著降低心力衰竭患者的病死率和再住院率，顯著提高心力衰竭患者的生活質(zhì)量，降低心力衰竭患者的醫(yī)療費用［36-39］。

大量的文獻指出，基于多學科疾病管理方法的遠程控制和家庭遠程醫(yī)療能有效減少心力衰竭患者住院率和死亡率［40-44］。Díez等［41］發(fā)現(xiàn)從 2005年到 2015年，IEEE Xplore，Science Direct，PubMed 和Scopus上超過 100篇文獻報道都指出，遠程控制系統(tǒng)可以減少管理患者的成本，降低患者再入院的次數(shù)。Creber等［42］指出通過患者和衛(wèi)生保健提供者合作，手機應用程序也可以為癥狀監(jiān)測和自我保健管理提供一個潛在的具有成本效益的解決方案。Samuel等［44］提出的基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的心力衰竭風險預測和決策系統(tǒng)，通過對297例心力衰竭患者在線測試，其平均預測精度達到91.10%，表明該方法可以用于臨床中對心力衰竭的診斷。McIlvennan等［45］研究表明，姑息治療作為一個多學科的方法，遠程監(jiān)控系統(tǒng)可以為通信、信息共享、決策等提供有利的手段。有研究通過監(jiān)測血清N末端B型腦鈉肽前體（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平指導基層醫(yī)院慢性心力衰竭患者的治療，可以降低慢性心力衰竭患者的再住院率［46］?？梢钥吹剑S著各種生物傳感器和網(wǎng)格技術(shù)的快速發(fā)展，基于多學科疾病管理方法的遠程控制和家庭遠程醫(yī)療在心力衰竭患者管理上將大有作為。

5 射血分數(shù)保留性心力衰竭的治療

將近一半的心力衰竭患者為HFpEF，隨著人類預期壽命的不斷增加，HFPEF的患者還在逐步增高。在臨床試驗中，與HFrEF患者相比，還沒有藥物被證明對HFpEF有效［47-49］，主要是因為不同HFpEF患者的病理生理學差異大。這種綜合征不僅是左心室舒張功能不全引起的，還可能包括左心室收縮儲備障礙，系統(tǒng)性肺血管功能，一氧化氮的生物利用度，變時性儲備，右心室功能、自主神經(jīng)張力、左心房功能和外周損傷。多個獨立的發(fā)病機制經(jīng)常共處在同一個患者中，同一種機制在不同患者中作用也不同［49］。

一些中西藥結(jié)合的治療方法在臨床中取得較好療效。在傳統(tǒng)藥物治療的基礎(chǔ)上加用地爾硫 的療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的療效，能提高HFpEF患者的心功能分級，降低患者的腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）濃度，改善舒張功能指標［50］。且地爾硫 與芪藶強心膠囊聯(lián)合治療HFpEF患者的療效更顯著。采用益氣瀉肺湯治療舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）氣虛血瘀證療效肯定，能夠有效改善舒張功能，提高患者生存質(zhì)量；加用參附湯加味治療心力衰竭的療效優(yōu)于單純西藥治療，且降低了西藥的用藥量及毒副作用，相對安全；健心顆粒可改善射血分數(shù)保留的心力衰竭患者生存質(zhì)量［51-53］。

6 干細胞治療

圖1 心臟移植數(shù)量變化圖［33］

誘導心肌細胞修復和再生的干細胞治療技術(shù)已成為治療心力衰竭的一種新方法，將有望徹底改變心力衰竭的治療現(xiàn)狀［54］。目前關(guān)于干細胞移植治療心力衰竭的研究結(jié)果尚未達成一致，尋找合適的干細胞類型，如骨骼肌成肌細胞（skeletal myoblasts）、造血干細胞（hematopoietic stem cells，HSCs）、骨髓單個核 細 胞（bone marrow mononuclear cells，BMMNCs）、心臟前體細胞（cardiac stem cells）、內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）等，盡可能提高移植細胞的存活率，促進損傷后的心肌再生，有效改善心功能是干細胞治療領(lǐng)域的研究熱點。骨髓間充質(zhì)干細胞（mesenchymal stem cells，MSCs）移植已被證實能夠修復梗死的心肌，大量證據(jù)表明MSCs可以在人和動物體內(nèi)產(chǎn)生新的心肌細胞［55］。Oh等［56］的研究也表明骨髓干細胞和心臟祖細胞在臨床前和臨床薈萃分析研究中顯示出巨大的潛力。

考慮心力衰竭患者的復雜性，很難定義一種干細胞治療適合所有的患者，而未來的干細胞治療策略應該注重個體化治療，對患者不同發(fā)病階段能應用最佳的細胞類型、治療劑量、注射途徑和治療頻次，提高技術(shù)的安全性和適用性［57-58］。

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