中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷的研究進(jìn)展*

鄧兆巋 闞詩云 邱占軍

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014）

膿毒癥是宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而致的危及生命的器官功能障礙[1]，近10年的膿毒癥發(fā)病率為 437人/10萬人/年、病死率為17%[2]。而心臟是容易受累的靶器官之一，40%～50%的膿毒癥患者可發(fā)生心肌損傷[3]。心肌損傷可加重疾病的演變過程，增加多臟器衰竭及死亡風(fēng)險，病死率為70%～90%，而無心肌損傷的患者病死率為20%[4]。治療膿毒癥進(jìn)展過程中的心肌損傷是膿毒癥治療的重要部分，探討膿毒癥心肌損傷的機(jī)制及防治心臟功能受損，是目前重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的一個熱點。

中醫(yī)學(xué)在膿毒癥多器官損傷的認(rèn)識上，根據(jù)整體觀念辨證論治，強(qiáng)調(diào)機(jī)體的陰陽平衡，辨證施治、個體化治療和中藥多環(huán)節(jié)多靶點的整體調(diào)節(jié)，形成了四法四證的辨治體系。本文通過對中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷的基礎(chǔ)及臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行整理歸納，梳理目前中醫(yī)藥優(yōu)勢特色，提出未來進(jìn)一步研究及改進(jìn)的問題。

1 中醫(yī)學(xué)對膿毒癥心肌損傷的認(rèn)識

傳統(tǒng)的中醫(yī)學(xué)沒有膿毒癥與膿毒癥心肌損傷的概念。根據(jù)膿毒癥的臨床表現(xiàn)，膿毒癥可屬于中醫(yī)學(xué)“外感熱病”“血證”“暴喘”“神昏”“臟竭證”“脫證” 等病的范疇[5]。

1.1 膿毒癥心肌損傷的病因病機(jī) 對膿毒癥病因病機(jī)的探討主要以 《傷寒論》和溫病學(xué)說有關(guān)理論為基礎(chǔ)，綜合六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證、三焦辨證等辨證方法，目前認(rèn)識較為統(tǒng)一，與正虛、熱毒、瘀血等關(guān)系密切。張云松等[6]認(rèn)為溫毒內(nèi)蘊是主要病因，正氣虧虛為基礎(chǔ)病機(jī)，瘀血內(nèi)結(jié)是重要病理。趙國楨等[7]指出正虛毒損、瘀滯絡(luò)脈為膿毒癥的基本病機(jī)，由于正氣不足，毒邪內(nèi)蘊，內(nèi)陷營血，導(dǎo)致絡(luò)脈氣血營衛(wèi)運行不暢，毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀滯絡(luò)脈，進(jìn)而損傷各臟器，引發(fā)膿毒癥。王今達(dá)等[8]將膿毒癥病因概括為邪毒入侵（嚴(yán)重感染、中毒、休克等 ）或各種創(chuàng)傷 （外傷、燒傷、燙傷、手術(shù)等），導(dǎo)致正邪交爭、正氣耗傷、邪毒阻滯、正虛邪實。心為五臟六腑之大主，主神主血脈，總宰機(jī)體生理活動，各臟腑功能變化亦影響心臟，心肌損傷作為膿毒癥病情進(jìn)展中的一環(huán)，其病機(jī)也不例外?？傊?，其發(fā)生主要由于素體正氣不足，外邪入侵，入里化熱，耗氣傷陰；正氣虛弱，毒邪內(nèi)陷，絡(luò)脈氣血運行不暢，導(dǎo)致毒熱、瘀血、痰濁內(nèi)阻，瘀阻脈絡(luò)，進(jìn)而令各臟器受邪而損傷，引發(fā)本病[6]。

1.2 膿毒癥心肌損傷的證型 王今達(dá)教授較早系統(tǒng)提出膿毒癥的“菌毒并治”和“三證三法”并得到較廣泛認(rèn)同，近年總結(jié)出了MODS中西醫(yī)結(jié)合“菌毒炎并治”和“四證四法”的辨證治療原則，即對膿毒癥及重癥感染性疾病采用“細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎性介質(zhì)并治”；其中“毒熱證”采用清熱解毒法，“血瘀證”采用活血化瘀法，“急性虛證”采用扶正固本法，“腑實證”采用通里攻下法[9]。多組對患者四診信息采集及回顧性調(diào)查的研究總結(jié)也基本符合此四大證[10]，但臨床還常見虛實夾雜、痰濁、血虛等證[11]。證型的規(guī)范化統(tǒng)一為臨床辨證論治提供了便捷思路，但臨床多種證型常相錯雜，一方面要綜合考量，加強(qiáng)對復(fù)雜證型的研究，一方面要重視痰濕、血虛等相對少見的證型探索。

2 中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷

根據(jù)中國膿毒癥指南[5]，將基礎(chǔ)及臨床研究以四證四法為綱目進(jìn)行梳理。扶正解毒、活血通絡(luò)是治療膿毒癥的基本原則[8]。

2.1 清熱解毒法 膿毒癥心肌損傷時患者多表現(xiàn)為毒熱神昏，舌紅絳，脈數(shù)。清熱解毒法以祛除外來、內(nèi)生之毒邪，是治療膿毒癥的核心環(huán)節(jié)之一。常用黃連解毒湯、醒腦靜注射液及升降散。在對心肌保護(hù)療效可靠的基礎(chǔ)上，膿毒癥中感染引起的發(fā)熱與感染指標(biāo)可嘗試用于清熱解毒法的療效評價中。膿毒癥常熱毒入于血分，清熱涼血法聯(lián)合有可能增強(qiáng)療效。黃連解毒湯是清熱解毒方中的經(jīng)典方劑，黃鑫等[12]發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯組能夠顯著延長膿毒癥大鼠的72 h生存率，降低膿毒癥大鼠血清中CK、CKMB及TNF-α水平，減輕心肌組織的損傷。醒腦靜注射液由安宮牛黃丸減味而成，具有清熱瀉火、涼血解毒的功效。可以減輕膿毒癥導(dǎo)致的大鼠模型的心肌損傷，作用途徑與調(diào)節(jié)NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制TNF-α表達(dá)有關(guān)，且使用醒腦靜24 h與6 h相比有更好的心肌損傷保護(hù)作用[13]。升降散是治療溫病的經(jīng)典方。對膿毒癥心肌損傷（毒熱內(nèi)盛證）患者在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用升降散治療，能有效改善患者的中醫(yī)證候，減輕患者的心肌炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步研究其分子機(jī)制顯示：下調(diào)膿毒癥大鼠心肌早期p-p38MAPK水平，降低TNF-α mRNA和iNOS mRNA表達(dá)，減少caspase-3水平，抑制過度炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡[14]。

2.2 活血化瘀法 “熱之所過，血為之凝滯”，血瘀證常見神昏高熱，疼痛狀如針刺刀割，痛處固定不移，出血，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈沉澀。活血化瘀法應(yīng)貫穿膿毒癥治療的始終。中醫(yī)藥活血化瘀療法研究較多，以血必凈注射液尤為突出，其他活血化瘀制劑的臨床研究相對較少。在改善心肌損傷及感染指標(biāo)的基礎(chǔ)上，可繼續(xù)觀察對膿毒癥常見的凝血功能障礙的影響，增加臨床適應(yīng)癥及安全性。血必凈注射液由赤芍、川芎、當(dāng)歸、紅花和丹參5味中藥組成，對大鼠早期的心肌損傷起一定的保護(hù)作用，而對心肌β2-AR（腎上腺素能受體）無明顯影響，相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步闡明[15]。臨床研究中，在常規(guī)治療及烏司他丁抗炎基礎(chǔ)上聯(lián)合血必凈注射液可降低膿毒性休克患者的APACHEⅡ評分，顯示對膿毒性休克患者心肌具有很好的保護(hù)作用，并能降低體內(nèi)炎性細(xì)胞水平[16]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁與血必凈注射液協(xié)同抑制患者體內(nèi)的過度炎癥級聯(lián)反應(yīng)，可能是保護(hù)膿毒癥心肌的重要機(jī)制，且在治療中及治療后均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)[17]。其他多項研究[18-20]也發(fā)現(xiàn)，加用血必凈注射液比西醫(yī)常規(guī)治療組患者的CK-MB、cTnI、BNP 等心肌損傷標(biāo)志物和 CRP、PCT 等感染標(biāo)志物水平下降程度更顯著，療效肯定。丹紅注射液主要成分丹參、紅花，功效為活血化瘀，通脈舒絡(luò)。動物實驗方面[21]觀察大鼠心肌組織超微結(jié)構(gòu)改變，心肌組織丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）和高遷移率族蛋白1（HMGB1）含量的變化，證實丹紅注射液對大鼠心肌損傷有一定的保護(hù)作用。臨床研究聯(lián)合持續(xù)腎臟替代治療[22]，發(fā)現(xiàn)丹紅組 TNF-α、IL-6、LAC、cTnI、CK-MB、BNP和APACHEⅡ評分均有明顯降低，且心衰、心梗的發(fā)病率和30 d病死率均顯著降低。

劉旭[23]、褚永果[24-25]等對膿毒癥心肌損傷患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用燈盞細(xì)辛、紅花黃色素、舒血寧等藥物，除常用標(biāo)志物外，還利用了心臟彩超、MACE發(fā)生率、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（hFABP）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）以及MDA、SOD等多種診療評價方式，統(tǒng)計分析顯示療效優(yōu)于常規(guī)治療。

2.3 扶正固脫法 隨著病情加重，臟腑陰陽耗損，虛證特點明顯突出。臟腑虧損，陰陽耗傷。出現(xiàn)冷汗淋漓、四肢逆冷、手撒遺尿等陽脫證，面色潮紅、口渴欲飲、舌紅干燥等陰脫證，甚則陰陽俱脫。陽脫證選用參附注射液、陰脫可選用生脈注射液，陰陽俱脫可視情況綜合使用，臨床使用便捷有效，可與強(qiáng)心藥及血管活性藥物聯(lián)用，更適合用于膿毒癥休克患者。參附注射液有回陽救逆固脫的功效。多項臨床研究[26-28]顯示，與只采用常規(guī)集束化治療相比，加用參附注射液能減輕膿毒癥患者的心肌損傷，增加心肌收縮力，改善心功能和臨床癥狀，減少死亡率，且安全性較好。其機(jī)制可能與抗炎、抗氧化、減少鈣超載、改善心肌舒縮功能和抗休克作用、上調(diào)Bcl-2 mRNA表達(dá)、減少心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)[29]，在炎癥通路的研究中，參附注射液組心肌組織勻漿上清液p-p38/p38MAPK水平較模型組顯著降低，提示可能與抑制心肌p38MAPK磷酸化，從而減輕該通路的炎癥因子釋放有關(guān)[30]。陽脫證治療中，經(jīng)方四逆湯也療效顯著。將膿毒癥中晚期大鼠經(jīng)四逆湯干預(yù)后，大鼠促炎、抗炎反應(yīng)均出現(xiàn)不同程度的減退，而且心肌損傷程度下降、心肌細(xì)胞凋亡延緩，但藥物劑量對心肌細(xì)胞凋亡率無明顯影響[31]。扶正益氣劑中多用黃芪注射液、生脈注射液。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用黃芪注射液，有效降低了血清中 cTnI 含量、改善了心功能[32]。 陳榮琳等[33]加用生脈注射液治療膿毒癥患者，雖然生脈注射液組患者心肌損傷指標(biāo)下降的差異、病死率的降低無統(tǒng)計學(xué)意義，但是指標(biāo)降至正常的時間顯著縮短，而且心功能指標(biāo)顯著改善，減少了血管活性藥物使用和縮短了入住ICU時間。

2.4 通腑瀉下法 在膿毒癥的發(fā)展過程中合并有多器官功能障礙，其中胃腸功能障礙是最早出現(xiàn)且最晚恢復(fù)[12]。臨床表現(xiàn)多見腹脹，嘔吐，無排便排氣，腸鳴音減弱或消失，舌苔黃膩，脈弦等。目前多集中于大黃單味藥的研究，方便了解藥理藥效，但缺少復(fù)方制劑的優(yōu)勢。常用藥大黃，其藥性苦寒，具有通腑瀉下的功效。單味生大黃可治療嚴(yán)重膿毒癥[6]。臨床研究中多聯(lián)合烏司他丁治療膿毒癥[34-35]，發(fā)現(xiàn)烏司他丁聯(lián)合大黃治療膿毒癥具有協(xié)同作用，能保護(hù)心肌，在TNF-α、IL-6、NT-proBNP等指標(biāo)上均有明顯改善，降低 APACHEⅡ評分，減少膿毒癥發(fā)展為多臟器功能不全的幾率，改善患者的預(yù)后。但缺少動物實驗的機(jī)制研究。

2.5 多法合用 張儉[14]認(rèn)為膿毒癥患者中醫(yī)證候分型上，虛實夾雜組中正虛以氣虛和氣陰兩虛為主，單純實證和虛實夾雜的死亡率均較高。臨床中患者病機(jī)復(fù)雜，涉及多系統(tǒng)病變，綜合采用清熱通腑、活血扶正等治法很有必要。目前研究以復(fù)方口服制劑為主，缺少其他劑型研發(fā)，且不同治法藥物的配伍比例以經(jīng)驗為主，靈活度有余而規(guī)范化不足?；钛雠c清熱解毒合用的化瘀方[36]（丹參 30 g，大黃 15 g）治療膿毒癥心肌損傷大鼠，明顯抑制了TNF-α、NF-κB和TLR4基因的表達(dá)，該保護(hù)作用通過抑制TLR4介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)來實現(xiàn)。進(jìn)一步的臨床治療發(fā)現(xiàn)臨床改善率和心肌損傷指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組[37]。另一經(jīng)典方劑桃紅芩連湯在動物實驗中顯示，可持續(xù)抑制HMGB1表達(dá)來減少其介導(dǎo)的心肌損傷[38]。王鳳英等[39]采用經(jīng)驗方清源生化湯（黃芪 35 g，丹參 30 g，當(dāng)歸 15 g，赤芍 15 g，川芎10 g，大黃 10 g，莪術(shù) 8 g，紅花 10 g）以益氣活血，化瘀通腑，治療嚴(yán)重骨創(chuàng)傷后膿毒癥患者，隨著治療時間延長，中西醫(yī)結(jié)合治療組7 d時hs-cTnT、NT-ProBNP改善更為明顯；且心功能指標(biāo)均較治療前明顯改善，但兩組各時間點CK-MB均無明顯差異。

2.6 針刺治療 目前針刺治療膿毒癥心肌損傷主要為基礎(chǔ)研究，需要臨床研究驗證療效。許濤等[40]采用電針針刺CLP模型大鼠的足三里穴，觀察大鼠離體心臟功能，發(fā)現(xiàn)可減輕膿毒癥大鼠心臟損傷，改善血流動力學(xué)指標(biāo)。對其機(jī)制可能是抑制了MMP-2和MMP-9的表達(dá)，改善兩者與其特異性抑制劑表達(dá)的失衡，并同時激活了膽堿能抗炎通路。

3 討 論

中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷的基礎(chǔ)研究不局限于炎癥、心肌損傷標(biāo)志物的觀察，還綜合了病理切片、超聲心動圖、血流動力學(xué)等信息，深入到了基因分子水平。在臨床研究中，流程上更加規(guī)范，如嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)方法的描述、知情同意書的說明、常規(guī)治療的介紹等；研究新意較多，如聯(lián)合烏司他丁、聯(lián)合血液濾過治療、中藥方劑不同劑量的效果比較等；更貼近于臨床，如結(jié)合循證護(hù)理綜合治療患者。

不過還存在一些有待改進(jìn)的問題和進(jìn)一步的研究方向。在大鼠造模中，有必要制作不同證型（對應(yīng)四證）的動物模型，不同的造模方法造成的膿毒癥/膿毒癥休克。在機(jī)制研究上，分子通路選取較局限，缺少更具說服力的完整通路研究，涉及線粒體損傷、自噬等研究較少。

臨床研究中的患者納入標(biāo)準(zhǔn)中，需采納新版膿毒癥定義，可根據(jù)膿毒癥不同階段和不同病因細(xì)化分組。中醫(yī)證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)還不夠細(xì)化，不同證型患者罕有亞組研究。治法上，同一種治法不同制劑可進(jìn)行橫向比較，探究療效有無差異。臨床觀察中應(yīng)推廣重癥超聲，以迅速、準(zhǔn)確的評估患者的心功能與血流動力學(xué)。中藥注射劑具有方便性和實用性，但不良反應(yīng)也屢有報道，本類臨床研究中較少有文獻(xiàn)予以關(guān)注，建議制定不良反應(yīng)的監(jiān)測及處理預(yù)案。

總之，中醫(yī)藥治療膿毒癥心肌損傷優(yōu)越性日益凸顯，合理應(yīng)用可以全方位防止膿毒癥、膿毒性休克向多器官功能衰竭發(fā)展，從而降低病死率，明顯提高臨床療效，具有良好的臨床應(yīng)用前景。