促愈祛毒方內(nèi)服灌腸輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎療效及對(duì)血清炎性細(xì)胞因子、TGF-β、MMP-1水平的影響

崔景怡 金 玲 李慕然 崔紀(jì)芳 靳明星 劉艷迪△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津市人民醫(yī)院，天津 300121）

潰瘍性結(jié)腸炎是消化系統(tǒng)常見(jiàn)炎癥性疾病之一，多因腹瀉、腹痛、里急后重及黏液膿血便等癥狀就診；其中活動(dòng)期癥狀明顯加重，是導(dǎo)致生活質(zhì)量下降主要原因[1-2]。西醫(yī)對(duì)于活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者并無(wú)特效治療手段，多采用激素和氨基水楊酸類(lèi)藥物進(jìn)行干預(yù)，在緩解臨床癥狀和減輕腸道炎癥病變程度方面效果良好，但存在個(gè)體療效差異大、長(zhǎng)期應(yīng)用毒副作用明顯及停藥后復(fù)發(fā)率居高不下等問(wèn)題[3]。近年來(lái)中醫(yī)藥開(kāi)始被廣泛用于活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎臨床治療，并在提高總體療效和改善遠(yuǎn)期預(yù)后方面較西醫(yī)單用顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[4]。本研究旨在觀察促愈祛毒方內(nèi)服灌腸輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎療效及對(duì)血清炎性細(xì)胞因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）水平的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見(jiàn)》[5]西醫(yī)和《活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南（草案）》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡18～65歲；潰瘍病變位于結(jié)腸和乙狀結(jié)腸；方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：入組前2個(gè)月應(yīng)用研究相關(guān)藥物；腸外并發(fā)癥；其他原因?qū)е陆Y(jié)腸炎；免疫系統(tǒng)疾??；重要臟器功能障礙；精神系統(tǒng)疾??；過(guò)敏體質(zhì)；妊娠哺乳期女性。

1.2 臨床資料 選取天津市人民醫(yī)院消化內(nèi)科2016年10月至2017年7月收治活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者120例，以隨機(jī)抽簽法分為對(duì)照組和中西醫(yī)結(jié)合組各60例。對(duì)照組男性27例，女性33例；年齡32～64歲，平均（41.29±6.60）歲；病程 1～5 年，平均（3.31±0.87）年。中西醫(yī)結(jié)合組男性25例，女性35例；年齡33～62歲，平均（41.40±6.65）歲；病程 1～6 年，平均（3.27±0.85）年。兩組資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者采用美沙拉嗪（黑龍江天宏藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103359，規(guī)格0.25 g）口服，每次1 g，每日4次。中西醫(yī)結(jié)合組在此基礎(chǔ)上給予促愈祛毒方，組成：苦參20 g，敗醬草15 g，當(dāng)歸 15 g，赤芍 15 g，白術(shù) 10 g，木香 10 g，肉桂 8 g，黃芩 8 g，白花蛇舌草 8 g，黃連 8 g，甘草 8 g。 加水400 mL煎至150 mL，早晚分服；同時(shí)每劑加水200 mL煎至100 mL，降至40～45℃，睡前灌腸，連用5 d后停灌2 d。兩組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]，包括黏液膿血便、腹痛腹瀉、身熱口干、小便短赤、舌苔黃膩及脈滑數(shù)，分值0～6分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。2）腸道黏膜病變嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)采用Baron評(píng)分和 Geboes指數(shù)評(píng)分[5]。 3）生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用IBDQ量表評(píng)分，分值越高提示病變?cè)絿?yán)重[5]。3）血清炎性細(xì)胞因子檢測(cè)采用瑞士Roche公司生產(chǎn)Cobas C310型全自動(dòng)生化分析儀，具體指標(biāo)包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）及 MMP-1。4）記錄患者治療過(guò)程中惡心嘔吐、頭痛及頭暈發(fā)生例數(shù)，計(jì)算百分比。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[7]擬定。顯效：腸道黏膜病變縮?。净€水平50%，主要證候積分減分率＞70%。有效：腸道黏膜病變縮小為基線水平25%～50%，主要證候積分減分率為40%～70%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，以百分比（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后主要證候積分比較 見(jiàn)表1。兩組治療后黏液膿血便、腹痛腹瀉、身熱口干、小便短赤、舌苔黃膩及脈滑數(shù)積分均顯著低于治療前（P＜0.05），中西醫(yī)結(jié)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

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2.2 兩組治療前后Baron評(píng)分和Geboes指數(shù)評(píng)分比較 見(jiàn)表2。兩組治療后Baron評(píng)分和Geboes指數(shù)評(píng)分均顯著低于治療前（P＜0.05），而中西醫(yī)結(jié)合組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后Baron評(píng)分和Geboes指數(shù)評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后Baron評(píng)分和Geboes指數(shù)評(píng)分比較（分，±s）

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2.3 兩組治療前后血清炎性細(xì)胞因子水平比較 見(jiàn)表3。兩組治療后血清炎性細(xì)胞因子水平改善均顯著優(yōu)于治療前（P＜0.05），而中西醫(yī)結(jié)合組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。2.4 兩組治療前后TGF-β和MMP-1水平比較 見(jiàn)表4。兩組治療后TGF-β和MMP-1水平改善均顯著優(yōu)于治療前（P＜0.05），而中西醫(yī)結(jié)合組改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清炎性細(xì)胞因子水平比較（μg/L，±s）

表3 兩組治療前后血清炎性細(xì)胞因子水平比較（μg/L，±s）

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表4 兩組治療前后TGF-β 和 MMP-1比較（μg/L，±s）

表4 兩組治療前后TGF-β 和 MMP-1比較（μg/L，±s）

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2.5 兩組近期療效比較 見(jiàn)表5。中西醫(yī)結(jié)合組患者近期總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表5 兩組近期療效比較（n）

2.6 不良反應(yīng) 見(jiàn)表6。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 兩組近期療效比較（n）

3 討 論

潰瘍性結(jié)腸炎患者病變主要累及直腸、結(jié)腸黏膜及黏膜下組織，病理改變多表現(xiàn)為黏膜慢性炎癥和潰瘍[8]。目前醫(yī)學(xué)界對(duì)于潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制尚未徹底闡明，大部分學(xué)者認(rèn)為異常免疫炎癥反應(yīng)廣泛參與到該病進(jìn)展過(guò)程中[9]；其中 TNF-α和IL-β均是重要促炎細(xì)胞因子，在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎炎癥發(fā)展過(guò)程中扮演著關(guān)鍵始動(dòng)作用，還能夠通過(guò)刺激腸道上皮細(xì)胞中中性粒細(xì)胞趨化聚集，從而加重腸黏膜損傷[10]。IL-4是一類(lèi)抗炎細(xì)胞因子，其水平降低可造成炎性細(xì)胞因子合成分泌量上升，導(dǎo)致機(jī)體炎癥應(yīng)答系統(tǒng)功能異常[11]。近年來(lái)基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)，TGF-β水平與腸道黏膜炎癥水平呈正相關(guān)，是影響腸上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)關(guān)鍵因子之一；而MMP-1表達(dá)增加則可加重腸黏膜組織損傷程度，是反映病情嚴(yán)重程度和遠(yuǎn)期預(yù)后敏感指標(biāo)[12]。

美沙拉嗪是目前西醫(yī)治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎最常用藥物之一，能夠通過(guò)pH依賴性效應(yīng)定位回腸末端和結(jié)腸位置，靶向釋放活性藥物成分，從而達(dá)到良好抗炎效應(yīng)；但大量臨床研究證實(shí)，美沙拉嗪口服后患者總體緩解率不足75%，而長(zhǎng)期口服后多種不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，且停藥后復(fù)發(fā)率可達(dá)40%以上，無(wú)法滿足臨床治療需要[13]。

中醫(yī)認(rèn)為活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎屬“痢疾”“滯下”范疇，病位于大腸，多因飲食失節(jié)，外感邪毒及七情內(nèi)傷而致病[14]；病者因脾胃虧虛，氣血失健，以致濕熱蘊(yùn)于大腸，血脈瘀阻，日久則正氣損耗，加重脾胃損傷，最終形成惡性循環(huán)[15]；故治療當(dāng)以利濕解毒、清熱和血為主。本研究所用促愈祛毒方中，苦參泄熱燥濕，敗醬草活血通絡(luò)，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，赤芍行血活絡(luò)，白術(shù)燥濕清熱，木香行氣消積，肉桂通經(jīng)止痛，黃芩利水滲濕，白花蛇舌草解毒清熱，黃連瀉火祛毒，而甘草則調(diào)和諸藥以共奏解毒邪，散濕熱之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，赤芍能夠改善腸黏膜血流灌注水平，促進(jìn)受損腸道黏膜修復(fù)[16]；白術(shù)可有效上調(diào)模型動(dòng)物腸道黏膜黏MUC5AC合成，拮抗腸道上皮細(xì)胞凋亡，從而減輕黏膜炎癥反應(yīng)水平和潰瘍損傷程度[17]；而黃芩則具有激活結(jié)腸黏膜緊密連接蛋白，增強(qiáng)腸黏膜免疫防御功能等作用[18]。

本次觀察結(jié)果中，中西醫(yī)結(jié)合組患者近期治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；中西醫(yī)結(jié)合組患者治療后主要證候積分、Baron評(píng)分及Geboes指數(shù)評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合療法用于活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者有助于減輕腸道癥狀體征，控制病情進(jìn)展；同時(shí)中西醫(yī)結(jié)合組患者治療后血清炎性細(xì)胞因子水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組；中西醫(yī)結(jié)合組治療后TGF-β和MMP-1水平均顯著優(yōu)于對(duì)照組，顯示中藥方劑內(nèi)服灌腸聯(lián)合治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者治療可有效調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子、TGF-β及MMP-1水平，而這可能是該方案具有更佳臨床療效關(guān)鍵機(jī)制。同時(shí)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)顯著性，則說(shuō)明加用中藥方劑并未增加活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者藥物不良反應(yīng)，安全性值得認(rèn)可。

綜上所述，促愈祛毒方內(nèi)服灌腸輔助治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎可有效減輕相關(guān)癥狀體征，促進(jìn)腸道黏膜病變修復(fù)，拮抗腸道炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)TGF-β和MMP-1水平。