蜱媒傳染病相關(guān)病原體混合感染

，

自上世紀(jì)80年代以來(lái)，在中國(guó)大陸地區(qū)出現(xiàn)了33種新發(fā)的蜱媒傳播病原體，這其中包括8種斑點(diǎn)熱群立克次體(spottedfevergrouprickettsiae, SFGR)，7種無(wú)形體(Anaplasma)，6種伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi sensu lato)，11種巴貝西蟲(chóng)(Babesia)和發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(severfeverwiththrombocytopeniasyndromevirus, SFTSV)[1]。8種斑點(diǎn)熱群立克次體中已有4種在大陸被報(bào)道有感染病例，包括黑龍江立克次體(Rickettsiaheilongjiangiensis)，新塔拉塞維奇立克次體(CandidatusRickettsia tarasevichiae, CRT)，西伯利亞立克次體BJ-90(Rickettsiasibiricasp BJ-90)以及拉烏爾立克次體(Rickettsiaraoultii)，其中新塔拉塞維奇立克次體被發(fā)現(xiàn)可以與發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒發(fā)生混合感染[2]。混合感染的出現(xiàn)被認(rèn)為是由于蜱蟲(chóng)可以攜帶和傳播多種病原體，并且在完成其整個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程需要更換不同的宿主，因此，很容易從不同的宿主中獲得不同的病原體。當(dāng)人體被攜帶不同病原體的蜱蟲(chóng)或者先后被攜帶不同病原體的蜱蟲(chóng)叮咬后，就會(huì)引起病原體的混合感染。由于混合感染與單一病原體感染的臨床表現(xiàn)沒(méi)有明顯的差別，因此很容易被臨床內(nèi)科醫(yī)生所忽視，然混合感染較單一感染相比，混合感染臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜，更容易引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，并且出現(xiàn)過(guò)死亡病例。下面就從蜱媒病原體混合感染的種類，臨床表現(xiàn)以及相應(yīng)的治療原則3各方面進(jìn)行詳細(xì)綜述。

1 蜱媒傳染病相關(guān)病原體混合感染分類

1.1無(wú)形體與巴貝西原蟲(chóng)混合感染 目前在中國(guó)確認(rèn)的無(wú)形體有5種，包括噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體(Anaplasmaphagocytophilum)、山羊無(wú)形體(Anaplasmacapra)、牛無(wú)形體(Anaplasma.bovis)、綿陽(yáng)無(wú)形體(Anaplasma.ovis)和扁平無(wú)形體(Anaplasmaplatys)[2]。其中噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體被認(rèn)為是分布最廣，感染蜱種類最多的無(wú)形體。噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體感染引起的人粒細(xì)胞無(wú)形體病(human granulocytic anaplasmosis, HGA)最早報(bào)道于美國(guó)[3]。2006年10月，在中國(guó)安徽首次報(bào)道了人粒細(xì)胞無(wú)形體院內(nèi)傳播感染[4]，隨后在黑龍江、吉林、北京、山東、云南等地相繼報(bào)道HGA病例，在中國(guó)，全溝硬蜱(Ixodespersulcatus)是攜帶噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體的主要媒介。有文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)的農(nóng)村地區(qū)HGA的發(fā)病率要高于城鎮(zhèn)地區(qū)[5]，推測(cè)主要是由于地理環(huán)境的差異導(dǎo)致蜱蟲(chóng)的分布差異，因此，蜱蟲(chóng)的地理分布在一定程度上影響了HGA在中國(guó)的流行分布狀況[6]，使其更多地在中國(guó)的東北林區(qū)、西南地區(qū)等植被覆蓋率高的地域流行。HGA的臨床表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、胃腸道癥狀、肌肉及關(guān)節(jié)痛[2]，少數(shù)的患者可能出現(xiàn)多個(gè)臟器的功能損害。

已報(bào)道的在中國(guó)大陸出現(xiàn)的引起人群感染的巴貝西原蟲(chóng)種類包括：微小巴貝西原蟲(chóng)(Babesiamicroti)、分歧巴貝西蟲(chóng)(Babesiadivergens)和獵戶巴貝西蟲(chóng)(Babesiavenatorum)。巴貝西蟲(chóng)病是由一種屬于巴貝西蟲(chóng)屬的原生動(dòng)物寄生蟲(chóng)引起的。中國(guó)東北地區(qū)主要的蜱蟲(chóng)為全溝硬蜱，該蜱蟲(chóng)主要攜帶的巴貝西蟲(chóng)種類為微小巴貝西原蟲(chóng)。此外，微小巴貝西原蟲(chóng)的自然疫源地還有廣西、浙江、臺(tái)灣等地[7]。巴貝西原蟲(chóng)感染機(jī)體后引起的臨床表現(xiàn)與瘧疾的臨床表現(xiàn)類似，間歇發(fā)熱、脾大、黃疸及溶血。并且，巴貝西原蟲(chóng)與瘧原蟲(chóng)存在混合感染，由于混合感染病例的臨床表現(xiàn)與瘧疾的臨床表現(xiàn)高度相似，很容易忽略掉巴貝西原蟲(chóng)的感染[8]。

1.1.1噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體與微小巴貝西蟲(chóng)混合感染 Sytykiewicz[9]等人報(bào)道了波蘭地區(qū)噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體與微小巴貝西蟲(chóng)在篦子硬蜱中的混合感染，并且證明了篦子硬蜱對(duì)這兩種病原體在不同棲息地之間的傳播扮演了重要的角色。同時(shí)，其數(shù)據(jù)顯示雌性的成蟲(chóng)要比蛹或者雄性成蟲(chóng)更容易同時(shí)攜帶多種病原體。巴貝西蟲(chóng)和噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體混合感染后常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀[10]。

1.1.2噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體與分歧巴貝西蟲(chóng)混合感染 中國(guó)的內(nèi)蒙古地區(qū)主要存在的蜱蟲(chóng)為牧場(chǎng)蜱(Dermacentor nuttlllia),該蜱蟲(chóng)主要攜帶的病原體為分歧巴貝西蟲(chóng)[7]。Purnell等人1976年在牛的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體和分歧巴貝西蟲(chóng)混合感染，并且，他們發(fā)現(xiàn)如果兩種病原體同時(shí)感染，噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體會(huì)抑制分歧巴貝西蟲(chóng)的傳染，然而，如果分歧巴貝西蟲(chóng)比噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體感染晚了幾周的話，巴貝西蟲(chóng)引起的病情就會(huì)加重[11]。泰勒[12]等人發(fā)現(xiàn)在混合感染的情況下，噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體的感染往往先于分歧巴貝西原蟲(chóng)發(fā)生，可能的解釋是幾周前感染的噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體使牛的免疫系統(tǒng)變得更容易受到巴貝西原蟲(chóng)的感染。Dumler[13]等人表示噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體通過(guò)減少脊椎動(dòng)物粒細(xì)胞的活性和壽命來(lái)降低機(jī)體的免疫防御功能，從而為巴貝西蟲(chóng)的感染創(chuàng)造的條件。相關(guān)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體確實(shí)能夠增加巴貝西原蟲(chóng)的感染幾率[14]。

1.2伯氏疏螺旋體與巴貝西蟲(chóng)的混合感染 萊姆病(Lymedisease)是由伯氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferisensulato)感染引起的疾病，是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的通過(guò)蜱傳播的疾病[15]，多種蜱蟲(chóng)可以攜帶伯氏疏螺旋體，中國(guó)的萊姆病分布范圍廣，并且疫區(qū)主要集中在林區(qū)。東北林區(qū)主要是全溝硬蜱，南方的林區(qū)主要分布的為二棘血蜱和粒形硬蜱[16]。萊姆病最典型的臨床特征為皮膚出現(xiàn)游走性紅斑，繼而出現(xiàn)神經(jīng)、心臟或者關(guān)節(jié)的病變。伯氏疏螺旋體和巴貝西蟲(chóng)混合感染后比較容易出現(xiàn)的癥狀是游走性紅斑、流感樣癥狀、貧血和血小板減少，臨床癥狀多樣，病情持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)且病情較重。1983年，在美國(guó)的紐約確診了第一例伯氏疏螺旋體與巴貝西原蟲(chóng)混合感染的病例，該病例臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱，游走性紅斑等癥狀。Krause等人在美國(guó)的羅得島州和康涅狄格州開(kāi)展了一個(gè)為期4年(1997-2000)的前瞻性研究，他們對(duì)在夏季發(fā)病并且臨床表現(xiàn)為游走性紅斑或者流感樣癥狀的病人進(jìn)行抽血采樣，對(duì)血樣采用PCR的方法進(jìn)行檢測(cè)，在192位病例中發(fā)現(xiàn)了75(39%)例存在著病原體的混合感染，這75例患者中有61例為伯氏疏螺旋體與巴貝西蟲(chóng)的混合感染，混合感染率達(dá)到了81%。這些研究表明，伯氏疏螺旋體與巴貝西蟲(chóng)的混合感染在人群中是非常普遍的。

1.3森林腦炎病毒與伯氏疏螺旋體的混合感染 中國(guó)在1943年報(bào)道了第一例森林腦炎(tick-borne encephalitis)患者，在該患者大腦中發(fā)現(xiàn)的森林腦炎病毒與在全溝硬蜱(Ixdoespersulcatus)中發(fā)現(xiàn)的森林腦炎病毒系同一種病毒。目前，主要在中國(guó)的東北、西北以及云南等森林地區(qū)發(fā)現(xiàn)了蜱傳森林腦炎的病例，并且患者大多是林區(qū)工作者。與森林腦炎復(fù)合感染的病例報(bào)道較少。

1.3.1森林腦炎病毒與伯氏疏螺旋體混合感染的臨床表現(xiàn) 在法國(guó)東部地區(qū)，發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了森林腦炎病毒與伯氏疏螺旋體混合感染的病例[17]。該病例臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，疲勞和頭痛，并未出現(xiàn)典型森林腦炎病毒感染的臨床表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查提示血小板、白細(xì)胞減少，轉(zhuǎn)氨酶升高。同時(shí)該病例未表現(xiàn)出與森林腦炎相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，也未出現(xiàn)萊姆病典型的游走性紅斑，臨床表現(xiàn)不典型。

1.4伯氏疏螺旋體與無(wú)形體混合感染，伯氏疏螺旋體、無(wú)形體和巴貝西蟲(chóng)的混合感染 Krause等人同時(shí)在混合感染的病例中還發(fā)現(xiàn)了伯氏疏螺旋體與噬吞噬細(xì)胞無(wú)形體的混合感染(7/75)以及伯氏疏螺旋體、無(wú)形體病和巴貝西蟲(chóng)的三者的混合感染(4/75)。由于地區(qū)、人種、蜱種存在差異，因此影響病原體混合感染的因素也是復(fù)雜多樣。

1.4.1伯氏疏螺旋體與無(wú)形體及巴貝西蟲(chóng)混合感染的臨床表現(xiàn) 不表現(xiàn)為游走性紅斑的萊姆病患者中只有10%表現(xiàn)出了流感樣癥狀(流感樣癥狀主要包括了發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗、頭痛、惡心和乏力)，但感染巴貝西蟲(chóng)或無(wú)形體的患者都會(huì)出現(xiàn)流感癥狀。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，萊姆病的病人和無(wú)形體的病人轉(zhuǎn)氨酶的指標(biāo)都會(huì)出現(xiàn)升高?；旌细腥酒渌≡w(不包括巴貝西蟲(chóng)和無(wú)形體)的萊姆病患者會(huì)出現(xiàn)典型的游走性紅斑，這種出現(xiàn)典型臨床表現(xiàn)的比較容易診斷。當(dāng)萊姆病的患者流感樣癥狀加重，病程延長(zhǎng)時(shí)，高度提示患者同時(shí)存在無(wú)形體的感染。對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型的患者，需要臨床醫(yī)生給予足夠的重視。因?yàn)樵\斷延誤和巴貝西蟲(chóng)治療方案不明確的原因，比較容易出現(xiàn)混合感染患者臨床癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，大多數(shù)病人病情都會(huì)持續(xù)3個(gè)月以上[18]。

1.5斑點(diǎn)熱群立克次體與新布尼亞病毒的混合感染 自上世紀(jì)80年代以來(lái)，中國(guó)大陸總共發(fā)現(xiàn)了8種斑點(diǎn)熱群立克次體，主要分布在北緯36度以北的地區(qū)[1]，其中黑龍江立克次體，西伯利亞立克次體BJ-90，新塔拉塞維奇立克次體，拉烏爾立克次體在中國(guó)已經(jīng)有感染病例報(bào)道[1]，在中國(guó)的東北林區(qū)和海南省報(bào)道了34例感染黑龍江立克次體的病例[19]。新塔拉塞維奇立克次體因其進(jìn)化位置與非致病的立克次體較近，所以長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為沒(méi)有致病性[2]。 直到2013年，在中國(guó)東北黑龍江省通過(guò)分子檢測(cè)和序列測(cè)定確定了5例新塔拉塞維奇立克次體感染病例[20]，之后在河南信陽(yáng)地區(qū)也發(fā)現(xiàn)了新塔拉塞維奇立克次體感染病例，其臨床癥狀表現(xiàn)與發(fā)熱伴血小板減少綜合征相似。發(fā)熱伴血小板減少綜合征(sever fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是由新型布尼亞病毒引起的急性傳染病，可以通過(guò)蜱蟲(chóng)叮咬和接觸患者血液傳播，蜱為發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(SFTSV)的重要傳播媒介，因此其發(fā)病時(shí)間與蜱蟲(chóng)的活動(dòng)有很大的相關(guān)性。導(dǎo)致發(fā)病的可能危險(xiǎn)因素包括飼養(yǎng)或者接觸牲畜、家中存在老鼠、有可能接觸野生動(dòng)物、直接或間接接觸蜱蟲(chóng)[21]。發(fā)熱伴血小板減少綜合征的發(fā)病時(shí)間主要集中在每年的3月份到11月份，其中5-8月為高峰期。在中國(guó)的東北和中部省份，發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了發(fā)熱伴血小板減少綜合征，對(duì)湖北、山東、河南等省份的家養(yǎng)牲畜(羊、豬、牛、豬等)進(jìn)行血血清學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了SFTSV。通過(guò)積極地檢測(cè)和調(diào)查，一位42歲的河南男子確診感染發(fā)熱伴血小板減少綜合征[23]，并且隨后在韓國(guó)、日本地中海附近的地區(qū)及美國(guó)也相繼報(bào)道了SFTSV人感染病例。攜帶SFTSV的蜱蟲(chóng)主要為長(zhǎng)角血蜱，長(zhǎng)角血蜱在中國(guó)分布廣泛[22]。通過(guò)監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)角血蜱作為候鳥(niǎo)的主要寄生蟲(chóng)使得候鳥(niǎo)成為了SFTSV遠(yuǎn)距離傳播的重要載體，這說(shuō)明SFTSV已經(jīng)在自然界廣泛傳播[24-25]。發(fā)熱伴血小板減少綜合征主要的臨床癥狀為發(fā)熱、乏力、消化道癥狀和肌痛，最常見(jiàn)的體征為咽部充血，缺乏特異的臨床癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)血小板減少和白細(xì)胞減少。大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)肝腎器官功能的損害，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶和肌酸激酶的升高，可見(jiàn)蛋白尿、血尿。少數(shù)病情嚴(yán)重的患者可因休克、呼吸衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等多臟器的功能衰竭而死亡，大多數(shù)患者的預(yù)后良好。SFTSV抗體陽(yáng)性率在不同年齡組之間沒(méi)有明顯差別，但發(fā)熱伴血小板減少綜合征住院的患者年齡普遍都在50歲以上，并且死亡病例大多發(fā)生在50歲以上的患者，這點(diǎn)提示我們年齡和機(jī)體免疫狀況是引起疾病感染和產(chǎn)生嚴(yán)重臨床癥狀的危險(xiǎn)因素[24]。

1.5.1斑點(diǎn)熱群立克次體與發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒混合感染的臨床表現(xiàn) 中國(guó)大陸地區(qū)報(bào)道的斑點(diǎn)熱群立克次體感染病例主要分布在中國(guó)的黑龍江省和吉林省。Lu等人[26]在研究感染SFTSV的患者中發(fā)現(xiàn)了新塔拉塞維奇立克次體感染，并且還發(fā)現(xiàn)了SFTSV與新塔拉塞維奇立克次體(CRT)的混合感染。對(duì)823例SFTS患者進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)，其中77例被檢測(cè)為同時(shí)感染了SFTSV和CRT，其余746例均為SFTSV感染。對(duì)比分析混合感染組與單一病原體感染組的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)和臨床表現(xiàn)，SFTSV與CRT混合感染的患者病程要更長(zhǎng)，血小板、轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常的時(shí)間更長(zhǎng)，并且在混合感染的病人中出現(xiàn)了死亡病例[27]。因此，在臨床工作中，對(duì)于感染SFTSV的患者，我們需要將混合感染CRT列在鑒別診斷中，盡早采取對(duì)癥治療措施，避免更加嚴(yán)重的結(jié)局發(fā)生。

2 愿 望

當(dāng)今中國(guó)人口流動(dòng)速度加快，活動(dòng)范圍的擴(kuò)大，越來(lái)越多的旅游者進(jìn)入蜱媒傳染病相關(guān)病原體的自然疫源地，從而成為感染相關(guān)病原體的人群。在中國(guó)地區(qū)，蜱媒傳染病相關(guān)病原體的自然疫源地存在很大程度上的重疊，重疊程度最高的地區(qū)主要為中國(guó)邊境地區(qū)，包括東北、內(nèi)蒙古、新疆、西南和東南地區(qū)。但是目前大家對(duì)蜱媒傳染病的認(rèn)識(shí)不足，對(duì)于常見(jiàn)的蜱媒病原體種類及其自然疫源地不了解，加之蜱媒病原體的宿主種類多，引起機(jī)體的臨床表現(xiàn)不典型，并且實(shí)驗(yàn)室確診需要的時(shí)間較長(zhǎng)且大多數(shù)的醫(yī)院并沒(méi)有必要的檢驗(yàn)設(shè)備，很容易對(duì)感染蜱媒傳染病相關(guān)病原體的患者造成漏診及誤診，錯(cuò)過(guò)最佳的治療時(shí)期，造成嚴(yán)重的并發(fā)癥甚至死亡。臨床醫(yī)生特別是傳染科醫(yī)生在面對(duì)臨床表現(xiàn)為流感樣癥狀、貧血或者血小板減少的病人時(shí)，需要提高警惕，詳細(xì)詢問(wèn)其有無(wú)蜱蟲(chóng)叮咬史及野外活動(dòng)史，一旦高度懷疑感染了蜱媒傳染病相關(guān)病原體，需要盡快給予對(duì)癥治療，一般常規(guī)給予四環(huán)素類抗生素，大多數(shù)患者的預(yù)后都是比較樂(lè)觀的。

對(duì)于給予對(duì)癥藥物治療后，臨床癥狀未減輕，病程延長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)較慢甚至出現(xiàn)了其它并發(fā)癥的患者，醫(yī)生首先需要考慮到的就是患者存在蜱媒病原體混合感染的情況。根據(jù)既往的文獻(xiàn)報(bào)道，蜱媒病原體混合感染如果不及時(shí)給予相關(guān)對(duì)癥治療，往往會(huì)造成病情的加重，影響患者的預(yù)后。

當(dāng)前對(duì)于蜱媒傳染病的研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，但是在復(fù)合感染方面的進(jìn)展相對(duì)緩慢，對(duì)于多種蜱媒病原體之間相互作用的機(jī)制不了解。本篇綜述通過(guò)列舉相應(yīng)的病原體復(fù)合感染的種類及其臨床表現(xiàn)，希望臨床醫(yī)生在診治患者的過(guò)程中，能夠?qū)︱缑讲≡w的混合感染給予足夠的重視，對(duì)于常見(jiàn)的混合感染的種類能夠做到及時(shí)地進(jìn)行相關(guān)排查和臨床用藥治療，避免更加嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。