腫瘤溶解綜合征

杭帆

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

腫瘤溶解綜合征(TLS)是指發(fā)生在腫瘤增殖速度快、具有大腫塊、或腫瘤對化療特別敏感的患者中的一種潛在致命性代謝綜合征。其發(fā)病率為1.1%～6%，死亡率高達36%。它指的是接受抗腫瘤治療后，腫瘤細(xì)胞大量溶解壞死，腫瘤細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)快速釋放入血，超過了肝臟代謝以及腎臟排泄的能力，使得代謝產(chǎn)物蓄積而引起，如高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高尿酸血癥和代謝性酸中毒等一系列的代謝紊亂，進而導(dǎo)致嚴(yán)重的心律失常和(或)急性腎功能衰竭而危及生命。TLS常發(fā)生在急性淋巴母細(xì)胞型白血病、急性非淋巴細(xì)胞型白血病或慢性粒細(xì)胞型白血病急性變等腫瘤患者，某些對化療敏感的實體瘤，如小細(xì)胞肺癌患者亦可發(fā)生。

1 病因和發(fā)病機制

化療敏感腫瘤細(xì)胞經(jīng)化療后細(xì)胞大量溶解壞死，細(xì)胞內(nèi)核酸釋放入血。核酸經(jīng)分解代謝可生成尿素，嘌呤經(jīng)代謝首先分解為次黃嘌呤，然后是黃嘌呤，之后在黃嘌呤氧化酶的作用下亦可轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩?。因為尿酸的溶解性低，尿酸堆積可導(dǎo)致高尿酸血癥，尿酸結(jié)晶沉積于腎小管，因此導(dǎo)致腎臟損害。高磷血癥也可引起急性腎損傷，磷酸鹽可以和鈣結(jié)合產(chǎn)生磷酸鈣沉積在腎小管。鈣和磷酸鹽結(jié)合可使血鈣下降使患者出現(xiàn)低鈣血癥，低鈣血癥可產(chǎn)生惡心、嘔吐、肌肉痙攣、手足搐搦、感覺異常、甚至心律失常。細(xì)胞溶解使鉀離子釋放入血從而導(dǎo)致高鉀血癥，高鉀血癥會引起心律失常、甚至心搏驟停的發(fā)生。

除了腫瘤相關(guān)因素外，惡性腫瘤患者以下各方面的因素亦會對TLS的發(fā)生產(chǎn)生影響，如白細(xì)胞增多、高尿酸血癥、乳酸脫氫酶升高、腎功能異常、尿液呈酸性以及液體量不足等。此外某些化療藥物，如氟達拉濱和雷利度胺、靶向藥物西妥昔單抗也可能與TLS相關(guān)。

2 癥狀

可以發(fā)生于任何惡性腫瘤細(xì)胞增殖速度快以及抗腫瘤治療后腫瘤細(xì)胞大量壞死的患者，一般情況下多見于急性白血病、高度惡性淋巴瘤，較少見于實體瘤患者，如小細(xì)胞肺癌、生殖細(xì)胞惡性腫瘤、原發(fā)性肝癌等。TLS具有以下實驗室結(jié)果異常：高鉀血癥、高磷血癥、高尿酸血癥、低鈣血癥等代謝異常。輕度的血鉀升高往往無明顯癥狀，但當(dāng)血鉀水平＞7 mmol/L時可出現(xiàn)致死性慢性心臟傳導(dǎo)異常、嚴(yán)重的肌無力或者癱瘓。磷酸根離子可與鈣離子結(jié)合形成磷酸鈣，磷酸鈣結(jié)晶沉積在腎小管內(nèi)可發(fā)生急性腎功能衰竭。低鈣血癥的癥狀包括搐搦、面容呆板、動作遲緩、肌肉震顫、流涎和視乳頭水腫等。

3 風(fēng)險分級

目前，已經(jīng)發(fā)布的各種TLS的指南均認(rèn)為，應(yīng)對存在TLS風(fēng)險的患者進行危險分級，并根據(jù)不同的危險程度作出相應(yīng)的治療。TLS發(fā)生的危險因素包括年齡、腫瘤類型、腫瘤負(fù)荷、白細(xì)胞數(shù)和腎功能代償情況。Hand和Garrow于1993年提出的兼顧臨床和病理特征的實驗室腫瘤溶解綜合征(LTLS)，即TLS實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床腫瘤溶解綜合征(CTLS)分類(H-G分型)。LTLS是指治療開始3 d或者后7 d(以下≥2個因素異常，基線值需通過治療前的多次監(jiān)測確定)：①尿酸≥476 μmol/L或增加25%；②鉀≥6.0 mmol/L或增加25%；③磷≥2.1 mmol/L(兒童)或≥1.45 mmol/L(成人)或增加25%；④鈣≤1.75 mmol/L或減少25%。

CTLS則定義為TLS合并以下一項：①腎損害血肌酐≥1.5倍年齡校正的正常上限；②心律失?；蜮溃虎郯d癇。

TLS發(fā)生的高危因素如下。

患者因素：如脫水、低鈉(限于實體瘤)、已有腎損害(包括血液腫瘤對腎臟浸潤引起的腎損害)、泌尿系梗阻、高尿酸和少尿等。

疾病因素：①病理類型為Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、彌漫大細(xì)胞淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病和對治療有快速反應(yīng)或高增殖率的實體腫瘤(如轉(zhuǎn)移性胚細(xì)胞瘤等)。②腫瘤負(fù)荷，如＞10 cm的巨塊腫瘤、全身廣泛病變(尤其是巨塊小細(xì)胞肺癌或伴廣泛肝臟轉(zhuǎn)移)、乳酸脫氫酶(LDH)＞2倍正常上限或白細(xì)胞(WBC)＞25×109/L等。

治療因素：應(yīng)用順鉑、阿糖胞苷、依托泊甙和甲氨喋呤等強烈化療藥物。

4 預(yù)防和治療

處理TLS的關(guān)鍵在于預(yù)防，在臨床工作中，對可能發(fā)生TLS的患者均要予以預(yù)防，進行化療前及化療期間應(yīng)≥1次/d的血清離子、尿酸和肌酐水平監(jiān)測。對于高風(fēng)險患者，在治療開始后24～48 h之間，每6 h檢測上述的實驗指標(biāo)。檢測過程中，一旦血清值發(fā)生異常，即應(yīng)給予適當(dāng)?shù)闹委煟⑶颐?～12 h重復(fù)檢測異常的值，直至化療完成或達正常實驗室值。預(yù)防措施包括密切關(guān)注病情變化、水化和抗尿酸藥物治療。

4.1 高尿酸的治療

4.1.1 別嘌醇 別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶，阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，在化療開始之前應(yīng)用可減少尿酸形成和腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。該藥不能清除已經(jīng)存在的尿酸，化療前24～48 h應(yīng)用效果最佳，推薦使用劑量為化療前24～48 h給予別嘌呤醇600 mg/d，口服，持續(xù)用藥1～2 d。此后可給予別嘌呤醇，300 mg/d口服。對于需要立即搶救的患者，給予相同劑量的別嘌呤醇，并且需要堿化尿液(pH＞7)，靜脈輸注含0.4%碳酸氫鈉的溶液和利尿劑，使尿量維持在100～150 mL/h。在給予足夠液體后，如果未達到理想尿量，可靜脈給予呋塞米20 mg。若尿pH＜7.0，增加碳酸氫鈉用量或每口服乙酰唑胺250 mg，4次/d。

4.1.2 拉布立酶 拉布立酶為重組尿酸氧化酶，可將尿酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N可被腎排泄的高溶解性代謝物尿囊素，迅速降低血清尿酸水平，不良反應(yīng)少。因拉布立酶會使尿酸分解為過氧化氫，存在高鐵血紅蛋白癥和溶血性貧血的風(fēng)險，所以在葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者中禁忌使用拉布立酶。推薦劑量為0.20 mg/(kg·d)，溶于0.9%氯化鈉注射液50 mL中，于30 min內(nèi)靜脈滴注。本品治療時間一般為5～7 d。該藥不影響化療藥物的用藥時間和化療方案。但輸注本品的輸注管不應(yīng)與輸注化療藥物的同用，以預(yù)防可能的藥物間的不相容性。如不能使用不同的輸液管，則應(yīng)在輸注化療藥物和本品之間使用氯化鈉注射液沖管。用藥24 h內(nèi)需密切監(jiān)測血磷酸、血鉀、血鈣及尿酸水平，警惕TLS的發(fā)生，一般推薦檢測上述指標(biāo)1次/4 h。

4.2 高血磷的治療 一旦確診腫瘤溶解綜合征，必須給予足夠的水化治療，口服氫氧化鋁可用于治療高磷血癥。

4.3 高鉀血癥的治療 從機制上可分為兩種：一種是促進鉀離子向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移(葡萄糖、胰島素或者碳酸氫鈉)，另一種是使鉀快速排出體外(速尿促其通過尿液排出體外，聚苯乙烯磺酸鈉樹脂促其通過腸排出)。出現(xiàn)高鉀血癥或低鈣血癥者，應(yīng)做心電圖檢查，并長期監(jiān)測心律，直至高鉀血癥糾正。對繼發(fā)于高鉀血癥和低鈣血癥的潛在性心律失常，可以通過靜脈給予鈣劑保護心肌，推薦的治療方法如下。

血鉀≤5.5 mmol/L，增加靜脈輸液量，給予呋塞米20 mg靜脈推注。

血鉀水平在5.5～6.0 mmol/L，增加靜脈輸液量和呋塞米的用量，并口服聚苯乙烯磺酸鈉樹脂30 g和山梨醇。

血鉀水平＞6.0 mmol/L或有明顯心律失常者，應(yīng)采用多種方法聯(lián)合治療。首先，靜脈給予10%的葡萄糖酸鈣溶液10 mL，然后增加靜脈液體輸入量及呋塞米劑量加50%葡萄糖20 mL和10 U的普通胰島素。亦可口服聚苯乙烯磺酸鈉樹脂和山梨醇，有充血性心力衰竭病史或左心室功能減退的患者禁用。透析可用于頑固性高鉀血癥的治療。