復(fù)方環(huán)磷酰胺片節(jié)拍療法聯(lián)合沙利度胺治療高齡進(jìn)展期卵巢癌7例臨床分析

張 帥，丁江華?

（解放軍第一七一醫(yī)院，1.婦產(chǎn)科；2.血液腫瘤科，江西 九江 332000）

卵巢癌（Ovarian Cancer，OC）好發(fā)于老年女性，屬常見(jiàn)的婦科腫瘤之一，但死亡率居?jì)D科腫瘤之首。近年來(lái)，隨著人口老齡化的加劇，卵巢癌患者中高齡患病人群并不少見(jiàn)。國(guó)內(nèi)任海花等統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)：卵巢癌年齡分布在50～59歲最多，其中70歲以上者約占總?cè)巳旱?0.7%[1]。更重要的是，高齡患者多數(shù)合并有心血管、肺部及糖尿病等基礎(chǔ)病，難以耐受標(biāo)準(zhǔn)治療，亦增加了臨床治療的風(fēng)險(xiǎn)。有研究提出：對(duì)于高齡卵巢癌患者應(yīng)該實(shí)行個(gè)體化治療策略[2]。節(jié)拍化療（Metronomic Chemotherapy，MC）指低劑量、短間歇、頻繁密集應(yīng)用化療藥物治療惡性腫瘤[3]。近年來(lái)，節(jié)拍化療應(yīng)用乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃腸道腫瘤、前列腺癌及黑色素瘤等取得了良好的效果[4]。為此，5年來(lái)作者應(yīng)用口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片節(jié)拍療法聯(lián)合沙利度胺片，治療7例高齡進(jìn)展期卵巢癌患者，取得滿意的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料

本組7例卵巢癌患者系2011年1月～2016年1月在我院治療病人，均經(jīng)腹水細(xì)胞病理學(xué)檢測(cè)、腫瘤標(biāo)志CA125及盆腔CT/MRI等檢查確診，平均年齡74.8歲（70～81歲），均不同程度合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病。（詳見(jiàn)表1）。

表1 7例高齡進(jìn)展期卵巢癌患者初診時(shí)臨床特征情況表

1.2 治療方法

所有患者均采用口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片（天津金世制藥有限公司）50 mg/d，沙利度胺片（常州制藥廠）以100 mg/d為起始劑量，每晚睡前服用，1周后增至125 mg/d，若病人無(wú)不可耐受的毒副反應(yīng)，1周后增至150 mg/d維持治療，如不能耐受加量則維持原劑量。以4周為1周期，每2周期治療后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

對(duì)于存在惡性腹水的患者，視情況予腹腔穿刺以減輕腹脹癥狀。由于本組患者均合并高血壓病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，同時(shí)予規(guī)范降血壓、降血糖等治療，常規(guī)口服拜阿司匹林（拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg/d口服預(yù)防血栓事件。

1.3 檢查指標(biāo)

所有病人在每次治療前均常規(guī)血常規(guī)、肝腎功能、CA125、心電圖、腹腔彩超、盆腔CT等檢查。

1.4 療效判斷

依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR為反應(yīng)率（OR），以CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）。所有患者均隨訪至2017年6月止，進(jìn)行生存期（OS）分析。

1.5 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)選擇美國(guó)國(guó)立癌癥中心的常見(jiàn)毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)），將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

生存期采用Kaplan-Meier法進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

本組7例患者均接受6個(gè)周期以上的治療，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：5例獲PR，2例獲SD，ORR為71.4%（5/7），DCR為100%（7/7）。對(duì)7例患者OS進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)本組患者中位OS為40月（18～56月）。見(jiàn)圖1。

圖1

2.2 不良反應(yīng)

本組患者主要的不良反應(yīng)為Ⅰ～Ⅱ度的血液學(xué)毒性（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）、便秘與末梢神經(jīng)炎，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀緩解，患者均可耐受，未調(diào)整藥物劑量。1例出現(xiàn)I度出血性膀胱炎，予美司納處理后血尿消失。

3 討 論

節(jié)拍化療是指采用低劑量化療藥物（即常規(guī)劑量的1/10～1/3），不間斷持續(xù)性或高頻率給藥，以腫瘤內(nèi)活化內(nèi)皮細(xì)胞為治療靶點(diǎn)的化療模式，也稱為“抗新生血管化療”。據(jù)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）統(tǒng)計(jì)，Ⅲ期卵巢癌的5年生存率約40%，而Ⅳ期的5年生存率僅18.6%[5]。在Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者中，僅有1%～15%的患者能獲持續(xù)緩解，絕大多數(shù)卵巢癌患者處于“帶瘤生存”狀態(tài)[6]。因此，對(duì)于高齡進(jìn)展期卵巢癌患者，難以耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，如何提高疾病控制率與改善生活質(zhì)量成為迫待解決的課題。近年來(lái)，有學(xué)者開(kāi)始探討應(yīng)用節(jié)拍化療治療進(jìn)展期卵巢癌。

Samaritani R等應(yīng)用環(huán)磷酰胺節(jié)拍方案（50 mg/d）治療1例青年、鉑類耐藥且體能評(píng)分差的復(fù)發(fā)進(jìn)展期卵巢癌患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)65月，期間并無(wú)明顯毒副反應(yīng)，但患者最終死于膀胱轉(zhuǎn)移癌并嚴(yán)重出血[7]。Ferrandina G等對(duì)接受環(huán)磷酰胺節(jié)拍方案治療的54例復(fù)發(fā)進(jìn)展期卵巢癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ORR為20.4%，DCR為40.8%，中位PFS與OS分別為4月與13月；其中獲ORR與SD療效的患者中位PFS與OS分別為17月vs 6月（P=0.0001）、30月vs 11月（P=0.0001）[8]。由此可見(jiàn)，環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療在進(jìn)展期卵巢癌中具有潛在的應(yīng)用前景。

研究顯示：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，還是卵巢癌獨(dú)立的不良預(yù)后指標(biāo)[9]。因此，靶向VEGF可作為卵巢癌治療的新策略。作為第一個(gè)針對(duì)VEGF的靶向藥物，貝伐珠單抗已獲批用于治療進(jìn)展期卵巢癌。Barber E等回顧性分析66例接受環(huán)磷酰胺節(jié)拍化療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療的復(fù)發(fā)進(jìn)展期卵巢癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ORR為42.4%，中位PFS僅5月，而且12.1%患者因毒副反應(yīng)中斷治療，1例發(fā)生腸穿孔[10]。由于高齡腫瘤患者多數(shù)合并有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)病，而貝伐珠單抗具有高血壓、蛋白尿、腸穿孔等毒副反應(yīng)，對(duì)于高齡進(jìn)展期卵巢癌患者而言無(wú)疑增加了治療風(fēng)險(xiǎn)。作為一種高效的口服血管生成抑制劑，沙利度胺在胃癌、肺癌及結(jié)腸癌等多種實(shí)體瘤中顯示出較好的抗癌效應(yīng)[11]。Gordinier ME等觀察沙利度胺單藥（200 mg/d）姑息治療復(fù)發(fā)進(jìn)展期卵巢癌，中位PFS僅為3.8月，可能與單用沙利度胺在復(fù)發(fā)耐藥性卵巢癌中作用較弱，提示需要聯(lián)合化療藥物進(jìn)行治療[12]。受此啟發(fā)，本研究聯(lián)合沙利度胺與復(fù)方環(huán)磷酰胺治療高齡進(jìn)展期卵巢癌患者。

鑒于中國(guó)人的體質(zhì)與身體情況，選擇100～150 mg/d作為沙利度胺治療劑量[13]。Cascales CP等對(duì)9例75歲以上老年Ⅲc-Ⅳ卵巢癌患者，進(jìn)行新輔助化療后減滅術(shù)與腹腔熱灌注治療，觀察到中位OS為13月。Delotte J等應(yīng)用相同方法治療15例70歲以上老年復(fù)發(fā)性卵巢癌，觀察到中位OS達(dá)35月，僅PFS即達(dá)到15.6月。本研究發(fā)現(xiàn)：7例患者的ORR為71.4%（5/7），DCR為100%（7/7），中位OS為40月，高于Cascales CP等[14]與Delotte J等[15]的結(jié)果，取得了滿意的臨床療效。分析機(jī)制如下：①標(biāo)準(zhǔn)劑量化療以殺滅腫瘤細(xì)胞為靶標(biāo)，而節(jié)拍化療則以持續(xù)抑制活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞（CECs）及其前體細(xì)胞-外周血循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞（CEPs）為靶標(biāo)。相比腫瘤細(xì)胞本身，CECs對(duì)化療藥物更敏感，且由于遺傳物質(zhì)穩(wěn)定幾乎不發(fā)生變異，更不易產(chǎn)生耐藥性[16]。②節(jié)拍劑量復(fù)方環(huán)磷酰胺可下調(diào)VEGF與上調(diào)內(nèi)源性血管生成抑制因子（TSP-1）[17]，而沙利度胺顯著抑制VEGF與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）等促腫瘤血管生成因子[18]。可見(jiàn)，二者聯(lián)合在抗腫瘤新生血管形成方面體現(xiàn)了“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”的協(xié)同作用。③節(jié)拍化療可誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?，改善腫瘤細(xì)胞乏氧狀態(tài)，從而下調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T-reg）起免疫增強(qiáng)作用[19]；而沙利度胺通過(guò)誘導(dǎo)血管成熟，促使腫瘤血管正?；?，進(jìn)而活化腫瘤浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞亞群，發(fā)揮免疫刺激作用[20]。二者聯(lián)合在抗腫瘤免疫方面也體現(xiàn)了較好的協(xié)同作用。

綜上所述，口服復(fù)方環(huán)磷酰胺片節(jié)拍療法聯(lián)合沙利度胺片，治療高齡進(jìn)展期卵巢癌，取得了滿意的臨床療效，且未觀察到明顯的毒副作用，有較好的應(yīng)用前景。不足的是，本組資料中病例數(shù)偏少，需要進(jìn)一步積累病例進(jìn)行觀察。

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