間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死的旁分泌途徑修復(fù)機(jī)制的研究進(jìn)展

楊亞冬，唐靚，楊耿，羅濤，徐怡朦，張文元

（浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，浙江 杭州 310013）

間充質(zhì)干細(xì)胞 （mesenchymal stem cells，MSCs）是一種多能干細(xì)胞，在特定條件下能被誘導(dǎo)向三個(gè)胚層分化[1]，且它具有易分離、易擴(kuò)增培養(yǎng)的特點(diǎn)，成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究者們感興趣的熱點(diǎn)細(xì)胞。在細(xì)胞療法發(fā)展的近20年，間充質(zhì)干細(xì)胞由于其自身的優(yōu)點(diǎn)，是最有望首先上市的干細(xì)胞制劑之一，用于治療目前臨床上難以治愈的疾病。由于心肌細(xì)胞再生能力有限，心肌梗死 （Myocardial Infarction，MI）后死亡的心肌組織逐漸被無收縮功能的瘢痕組織替代，梗死區(qū)心臟承受異常應(yīng)力，導(dǎo)致梗死區(qū)心壁變薄，心室腔擴(kuò)大，發(fā)生左心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭甚至死亡[2]。目前臨床上治療MI不能從根本上修復(fù)受損的心肌組織，而通過干細(xì)胞移植重建功能性心肌替代瘢痕組織，將是有效恢復(fù)心功能的理想途徑。大量臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，移植自體或同種異體的干細(xì)胞治療心血管疾病是安全的[3]。MSCs治療急性心肌梗死或充血性心力衰竭患者能提高心臟功能和減緩心臟重構(gòu)。然而對(duì)于MSCs發(fā)揮修復(fù)作用的機(jī)制尚不清楚，存在各種爭(zhēng)議，很多都處于假說階段，如細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、旁分泌信號(hào)、免疫調(diào)節(jié)和直接的電生理耦合等[1，4]。本文針對(duì)目前研究較多的MSCs在心肌梗死治療中通過旁分泌途徑發(fā)揮修復(fù)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 旁分泌途徑修復(fù)機(jī)制

在MSCs移植后，MSCs定植頻度和在心臟內(nèi)分化的量不足以解釋其顯著的修復(fù)效果，提示MSCs定植和分化非主要修復(fù)因素[1]。但是，眾所周知MSCs能分泌可溶性旁分泌因子，由此推測(cè)其有助于內(nèi)源性心肌再生和血管再生。

1.1 動(dòng)員內(nèi)源性心臟干細(xì)胞

哺乳動(dòng)物體內(nèi)有心臟干細(xì)胞池的說法已經(jīng)得到公認(rèn)，諸多研究者從心臟里分離出能分化成心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等心臟前體細(xì)胞，即心臟干細(xì)胞（Cardiac Stem Cells，CSCs）。 根據(jù)細(xì)胞表面抗原分為不同的亞群，如c-Kit+細(xì)胞、Sca-1+細(xì)胞、心臟球細(xì)胞和Isl1+細(xì)胞等[5]。在一般情況下，如果沒有觸發(fā)機(jī)制，心臟損傷刺激僅動(dòng)員少量?jī)?nèi)源性心臟干細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞，完全達(dá)不到損傷部位的修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)移植MSCs后，外源的MSCs歸巢和定植到損傷部位的量非常少[6]，至于外源性MSCs能否通過轉(zhuǎn)分化成心肌細(xì)胞和/或血管內(nèi)皮細(xì)胞來修復(fù)損傷的心肌組織目前還存在爭(zhēng)議，2006年Grinnemo等[7]將人類MSCs植入心臟缺血性動(dòng)物模型中，未發(fā)現(xiàn)向心肌細(xì)胞分化。而Hou等[8]在2007年研究中將骨髓MSCs輸注到心肌梗死大鼠體內(nèi)，移植4周后免疫組化發(fā)現(xiàn)在移植的MSCs中表達(dá)肌間線蛋白，這是一種早期肌細(xì)胞的標(biāo)記，但心肌細(xì)胞無顯著的增殖，提示骨髓MSCs移植后有可能通過轉(zhuǎn)分化成早期心肌細(xì)胞對(duì)梗死心肌組織進(jìn)行修復(fù)。諸多研究證實(shí)，MSCs治療心肌梗死對(duì)心臟功能改善的效果是肯定的，但是單獨(dú)的內(nèi)源性心臟干細(xì)胞或外源性MSCs均完成不了此項(xiàng)修復(fù)工作，所以推測(cè)在CSCs和外源的MSCs之間可能通過介質(zhì)，產(chǎn)生了1+1＞2的效果。

移植后定植在損傷心肌的MSCs可能是觸發(fā)內(nèi)源性心臟干細(xì)胞激活的關(guān)鍵，移植的MSCs通過釋放旁分泌因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）等，使心臟干細(xì)胞及心臟干細(xì)胞池內(nèi)的其他干細(xì)胞分化修復(fù)梗死區(qū)死亡心肌組織。心臟干細(xì)胞具有IGF-1受體系統(tǒng)，能自主生成納米纖維肽 （NFIGF-1），產(chǎn)生緩釋效果，逐漸釋放至心肌組織。2009年P(guān)adin-Iruegas等[9]研究將 NF-IGF-1與心臟祖細(xì)胞聯(lián)合輸注和分別單獨(dú)輸注治療心肌梗死大鼠，各組均檢測(cè)到新的心肌細(xì)胞，聯(lián)合治療組形成的心肌細(xì)胞數(shù)量最多。由此推測(cè)可能是輸注的心臟祖細(xì)胞釋放多種肽，聯(lián)合NF-IGF-1導(dǎo)致內(nèi)源性心臟祖細(xì)胞被募集到梗死區(qū)，分化成心肌結(jié)構(gòu)，來修復(fù)損傷心肌，改善心功能。這種旁分泌效應(yīng)可能是激活I(lǐng)P3K/Akt效應(yīng)通路后介導(dǎo)的。2010年Gao等[10]研究證實(shí)骨髓MSCs移植后，apelin多肽這種內(nèi)源性配體的表達(dá)水平顯著提高，推測(cè)可能是MSCs分化成心肌細(xì)胞的過程中激活了apelin-APJ途徑，啟動(dòng)了內(nèi)源性干細(xì)胞修復(fù)心肌過程，使心功能得以恢復(fù)。那么apelin多肽是如何促進(jìn)心臟修復(fù)的？Zhang等[11]在2016年向心肌梗死SD大鼠心內(nèi)注射apelin13，對(duì)照組注射生理鹽水，apelin13治療組在注射28天后出現(xiàn)Ki-67+-c-kit+/Sca-1+/Flk-1+內(nèi)源性心臟干細(xì)胞或祖細(xì)胞，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）和Western-blot檢測(cè)也從轉(zhuǎn)錄和翻譯水平證實(shí) c-kit+，Sca-1+和 Flk-1+顯著增加，這些結(jié)果表明apelin13能加強(qiáng)心臟的內(nèi)源性心肌干細(xì)胞動(dòng)員、存活和增殖，提示MSCs移植治療能通過旁分泌途徑動(dòng)員內(nèi)源性心臟干細(xì)胞對(duì)梗死心肌進(jìn)行修復(fù)。Wang等[12]綜合大量研究認(rèn)為從移植的細(xì)胞釋放的旁分泌信號(hào)十分重要，它能保護(hù)受損的心肌細(xì)胞，并可激活內(nèi)源性心臟祖細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞。因此，為了動(dòng)員內(nèi)源性心臟干細(xì)胞促進(jìn)心肌梗死區(qū)組織修復(fù)，可以利用已證實(shí)的有效細(xì)胞因子直接注射在心肌梗死區(qū)域進(jìn)行治療，強(qiáng)化旁分泌修復(fù)機(jī)制。

1.2 誘導(dǎo)血管生成 心肌梗死后局部形成了缺血缺氧環(huán)境，梗死區(qū)心肌細(xì)胞缺血壞死，難以自行修復(fù)。有研究報(bào)道，將具有多分化潛能的MSCs通過冠脈注射、心肌內(nèi)注射或尾靜脈注射等多種方式移植入體內(nèi)，因MSCs具有向受損組織歸巢的能力，但其歸巢機(jī)制極其復(fù)雜，目前比較認(rèn)同的是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1/趨化因子受體-4（SDF-1/CXCR-4）通路在起重要作用[13]。研究證實(shí)，SDF-1能幫助干細(xì)胞穿過血管壁遷移并定植在梗死區(qū)，發(fā)揮旁分泌效應(yīng)，促進(jìn)血管新生并保護(hù)存活心肌等。2009年徐亞麗等[14]通過免疫組化法和Western-blot檢測(cè)梗死區(qū)SDF-1的表達(dá)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 （VEFG）蛋白定量分析，發(fā)現(xiàn)MSCs移植后SDF-1表達(dá)高于對(duì)照組，證實(shí)MSCs通過旁分泌機(jī)制促進(jìn)SDF-1產(chǎn)生，從而對(duì)MSCs的歸巢和黏附產(chǎn)生了正反饋?zhàn)饔?。?shí)驗(yàn)組高表達(dá)VEGF蛋白，表明移植的MSCs通過旁分泌途徑促使VEGF在心肌梗死區(qū)的分泌，促進(jìn)血管新生和改善心肌缺血。近期有報(bào)道，通過外泌體預(yù)處理或修飾細(xì)胞的方式來研究細(xì)胞治療的效果。2016年Zhang等[15]研究中利用源自MSCs的外泌體預(yù)處理心臟干細(xì)胞，治療心肌梗死大鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顯著提高了心臟干細(xì)胞的存活率，增加了毛細(xì)血管的密度，減少了心臟纖維化，使心臟功能恢復(fù)。這個(gè)研究設(shè)計(jì)就是對(duì)MSCs旁分泌效應(yīng)的應(yīng)用，從而證實(shí)MSCs能通過旁分泌方式分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，對(duì)損傷組織進(jìn)行修復(fù)。Ma等[16]2017年研究蛋白激酶 （Akt）修飾的人臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞源的外泌體（Akt-Exo）通過尾靜脈注射治療大鼠急性心肌梗死模型，顯著加速內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成。通過激活血小板源性生長(zhǎng)因子D改善心臟重構(gòu)和促進(jìn)血管生成。2017年Dong等[17]通過注射來自過表達(dá)鈣/鈣調(diào)蛋白依賴蛋白激酶-1（CAMKK1）的MSCs的條件培養(yǎng)基來治療急性心肌梗死，觀察其血管密度和瘢痕形成的變化來量化修復(fù)效果，發(fā)現(xiàn)注射這種條件培養(yǎng)基后會(huì)導(dǎo)致血管密度增加，減少瘢痕形成，并提高心臟功能。CAMKK1是一種轉(zhuǎn)移酶，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，它的一個(gè)主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞過程中鈣觸發(fā)信號(hào)，提示CAMKK1可作為調(diào)節(jié)MSCs分泌蛋白用于心肌梗死的治療。目前有較多通過基因轉(zhuǎn)染的方式，加強(qiáng)MSCs治療心肌梗死后血管新生的研究，在這些有前景的基因或因子用于臨床前，還需很多的研究來論證。

2 MSCs其它效應(yīng)

移植的MSCs在心肌梗死微環(huán)境下分泌大量的生物活性因子，不僅能誘導(dǎo)其分化成心肌細(xì)胞，促進(jìn)血管新生，還具有抗炎，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、抗凋亡、減輕心肌細(xì)胞纖維化，抑制心肌重構(gòu)等作用，以輔助修復(fù)受損的心肌組織，并改善心臟功能。

2.1 抗炎效應(yīng) 心肌梗死后會(huì)發(fā)生一系列的炎癥反應(yīng)，心肌組織中出現(xiàn)許多炎性細(xì)胞因子，尤其是IL-1β、IL-6、TNF-α等被證實(shí)是參與心肌梗死心室重構(gòu)的重要炎性因子。許多體內(nèi)外研究顯示MSCs能對(duì)多種免疫細(xì)胞的功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，并調(diào)節(jié)相關(guān)的炎性細(xì)胞因子。朱玲軍等[18]研究發(fā)現(xiàn)MSCs移植能使炎性因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）表達(dá)水平明顯下調(diào)，改善心肌梗死大鼠的心功能，尤其激活Notch信號(hào)的MSCs移植效果更佳，這是由于Notch信號(hào)可調(diào)控MSCs增殖分化，平衡抗炎與促炎細(xì)胞因子表達(dá)，從而調(diào)節(jié)心肌梗死后各種免疫反應(yīng)，達(dá)到心功能的改善。研究證實(shí)IL-10能通過抑制炎癥治療心肌梗死，2018年Meng等[19]利用腺病毒轉(zhuǎn)染IL-10至骨髓MSCs，并移植于心肌梗死動(dòng)物模型，與單獨(dú)移植MSCs或IL-10組比較，能更顯著降低機(jī)體系統(tǒng)的和局部的炎癥反應(yīng)，使模型動(dòng)物的心肌梗死面積更小，心臟損傷和細(xì)胞凋亡發(fā)生率更低，提示可以通過IL-10和MSCs或更多的治療因子協(xié)同抗炎治療心臟損傷。

2.2 抗凋亡效應(yīng) MSCs移植改善梗死后心臟功能的機(jī)制，可能與其分泌多種因子抗心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)[20]。為證實(shí)這個(gè)作用，王曼等[21]利用抗凋亡基因Bcl-2修飾骨髓來源MSCs，通過檢測(cè)Bcl-2mRNA表達(dá)量證實(shí)抗心肌細(xì)胞凋亡的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bcl-2修飾的MSCs移植組梗死邊緣區(qū)心肌組織Bcl-2mRNA表達(dá)為 1.015±0.115，未修飾組為0.358±0.057，而移植培養(yǎng)基的空白對(duì)照組僅為0.090±0.065，與空白對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且通過各項(xiàng)心功能檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組比空白對(duì)照組心肌梗死后心功能明顯改善，抑制了心室重構(gòu)，從這結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抑制凋亡基因修飾后的MSCs抗凋亡效果更明顯，未修飾的MSCs移植后抗凋亡效果雖然比Bcl-2修飾地差，但是與空白對(duì)照組比效果也是有顯著差異的。表明MSCs移植后可通過旁分泌途徑發(fā)揮抗凋亡作用，改善心功能，因此可以利用基因修飾細(xì)胞達(dá)到增強(qiáng)抗凋亡作用。研究人員還發(fā)現(xiàn)通過操控microRNA來調(diào)節(jié)MSCs移植治療心肌梗死。miR-133a在心肌中大量表達(dá)，心肌梗死后表達(dá)量就下降。Dakhlallah等[22]采用miRNA模擬物對(duì)MSCs進(jìn)行重編程來觀察是否能增加干細(xì)胞在損傷心肌中的存活。將miR-133a模擬物轉(zhuǎn)染MSCs后移植治療心肌梗死大鼠，發(fā)現(xiàn)能顯著增加移植細(xì)胞在梗死區(qū)域的定植，改善心臟功能，減少纖維化。經(jīng)分子水平檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，促凋亡因子Apaf1、caspase-9和caspase-3表達(dá)減少，miR-133a是A-paf1的直接作用靶點(diǎn)。所以，可知miR-133a轉(zhuǎn)染MSCs后增強(qiáng)其抗凋亡的作用，使移植細(xì)胞在梗死區(qū)定植量增加，使更多的MSCs通過各種修復(fù)途徑促進(jìn)對(duì)心臟的修復(fù)。Mao等[23]研究發(fā)現(xiàn)，miR-23a通過調(diào)節(jié)凋亡因子caspase-7參與腫瘤壞死因子（TNF-α）誘導(dǎo)骨髓MSC凋亡，給心肌梗死大鼠模型輸注過表達(dá) miR-23a的骨髓MSCs能改善左心室功能，減少梗死面積。但是，還需要更多的研究來不斷完善這些抗凋亡因子的調(diào)節(jié)途徑和方式，為進(jìn)一步應(yīng)用于組織損傷修復(fù)帶來更廣泛的選擇。

2.3 改善心臟重構(gòu) 心肌梗死后心室重構(gòu)是治療難點(diǎn)，研究者們一直在探索有效的方法來逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心肌梗死患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。心肌營(yíng)養(yǎng)素-1（CT-1）是一種致心肌肥厚的因子，心肌梗死后CT-1基因會(huì)出現(xiàn)大量的表達(dá)。李恩等[24]將骨髓MSCs通過尾靜脈移植到心肌梗死大鼠體內(nèi)，測(cè)定各組非梗死區(qū)心肌CT-1 mRNA及其蛋白含量，發(fā)現(xiàn)比僅移植培養(yǎng)基的心肌梗死對(duì)照組明顯下降，但較假手術(shù)組則明顯升高，提示骨髓MSCs能抑制大鼠心肌梗死后CT-1 mRNA及蛋白表達(dá)，從而改善心肌重構(gòu)。MSCs對(duì)心室重構(gòu)的治療是通過多種因素來實(shí)現(xiàn)的，如Chen等[25]研究將脂肪來源的MSCs種植在富血小板纖維蛋白（RPF）上，并黏附在SD大鼠心肌梗死區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植MSCs+RPF組比僅移植RPF組左心室壁更厚、梗死面積更小，纖維化面積更少。通過檢測(cè)各種因子發(fā)現(xiàn)抗炎因子如IL-10，抗凋亡因子如Bcl-2，抗纖維化因子如Smad1/5、BMP-2，血管生成因子如SDF-1、CXCR4、VEGF等都參與了此過程，所以心室重構(gòu)是個(gè)復(fù)雜的過程，實(shí)驗(yàn)中植入脂肪來源MSCs比空白支架移植效果好，提示脂肪來源的MSCs能保護(hù)左心室功能，改善心室重構(gòu)。Mao等[36]研究發(fā)現(xiàn)整合素連接激酶（ILK）促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡，ILK修飾MSCs后移植治療能改善心肌梗死后的心室重構(gòu)和心臟功能，與MSCs促進(jìn)血管新生、減少細(xì)胞凋亡和增加心肌細(xì)胞增殖有關(guān)。

3 展望

心臟細(xì)胞療法被認(rèn)為是一種有望治療心臟疾病的新途徑，但仍有許多不盡人意的方面。再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域初始的狂熱退去后，大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)心臟細(xì)胞療法在提高心臟功能的療效上作用是有限的，并且缺少足夠研究結(jié)果來證實(shí)該療法長(zhǎng)期的良好預(yù)后[27]。雖然已經(jīng)有大量的研究證實(shí)MSCs分泌蛋白的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于調(diào)節(jié)MSCs分泌蛋白質(zhì)組的分子機(jī)制知之甚少。MSCs能分泌大量的旁分泌因子，可是在心臟修復(fù)發(fā)揮旁分泌的效果可能取決于集群而不是單一的因素，對(duì)發(fā)揮主要作用的因素仍然未知。所以，目前基于MSCs治療心肌梗死只是被作為一種輔助手段，相信隨著醫(yī)學(xué)研究的深入有望治療心肌梗死。

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