乳腺癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展

王曉琪 鄒潔雅 孫麗飛 王 月 王文歡 聶建云

（昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 乳腺外二科，云南 昆明 650118）

在世界上很多國(guó)家或地區(qū)，乳腺癌是女性惡性腫瘤發(fā)病率之首位。2015年在CA Cancer J Clin發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新增168萬例乳腺癌患者，占女性惡性腫瘤發(fā)病率的25%；死于乳腺癌的患者達(dá)50萬例，占女性全部惡性腫瘤的15%[1]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及治療抵抗與乳腺癌干細(xì)胞（BCSCs）的存在有著密切的聯(lián)系[2]。阻斷乳腺癌干細(xì)胞信號(hào)通路，可能成為乳腺癌治療甚至預(yù)防的重要手段。

1 乳腺癌干細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

1.1 Hedgehog信號(hào)通路：Hedgehog（Hh）信號(hào)通路在正常乳腺發(fā)育及成瘤過程中起著重要的作用。Hh信號(hào)傳遞受靶細(xì)胞膜上兩種受體Patched（Ptc）和Smoothened（Smo）的控制，Hh配體通過與Ptc受體Patched1或Patched2結(jié)合從而與Smoothened受體作用發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。當(dāng)Hh配體與Patched受體結(jié)合后，Smoothened受體被激活并釋放GLI轉(zhuǎn)錄家族（Gli1-3），從而調(diào)節(jié)下游靶基因[3]。研究顯示，聯(lián)合使用Hh受體抑制劑可以降低多西他賽治療后CD44+/CD24

-表型BCSCs增加及腫瘤克隆球形成的現(xiàn)象[4]。

1.2 Wnt信號(hào)通路：在乳腺癌中，Wnt信號(hào)通路主要是通過自分泌的機(jī)制來發(fā)揮作用。在乳腺癌干細(xì)胞中，Wnt信號(hào)通路被認(rèn)為與維持細(xì)胞干性有關(guān)，通過抑制WNT1可以使得干細(xì)胞向CD44+CD24

-ALDH-表型轉(zhuǎn)化，從而抑制腫瘤形成及細(xì)胞遷移[5]。Zhao等指出，通過上調(diào)β-catenin轉(zhuǎn)錄活性可以激活M2型丙酮酸激酶（PKM2）從而減少腫瘤球形成[6]；除此之外，Yeon Kim等證實(shí)，下調(diào)蛋白激酶D1（PRKD1）可以抑制GSK3/β-catenin通路從而有效地降低乳腺癌細(xì)胞干性[7]。

1.3 Notch信號(hào)通路：在乳腺癌細(xì)胞及BCSCs中，Notch通路活性上調(diào)，Notch通路的激活使得乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出BCSC的特點(diǎn)，如腫瘤的發(fā)生、克隆球的形成、BCSC表面標(biāo)志物的出現(xiàn)，同時(shí)使用Notch通路抑制劑可以有效地減少BCSC從而抑制腫瘤發(fā)生[8]。敲低Notch或使用相應(yīng)受體抑制劑可以有效地降低CD44+/CD24

-表型的乳腺癌干細(xì)胞，同時(shí)可以抑制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移[9]。這些發(fā)現(xiàn)都提示著Notch通路可能成為乳腺癌治療的潛在靶點(diǎn)。在預(yù)臨床及臨床實(shí)驗(yàn)中，γ-分泌酶都作為Notch信號(hào)通路主要的作用靶點(diǎn)，研究證實(shí)，這類復(fù)合物可以有效的減少乳腺癌干細(xì)胞[10]。

2 乳腺癌干細(xì)胞與乳腺癌的治療

2.1 分化治療：腫瘤干細(xì)胞大部分處于靜止或低分化狀態(tài)，因而對(duì)化療或放療產(chǎn)生抵抗，可以通過靶向誘導(dǎo)其分化可以使得腫瘤干細(xì)胞失去自我更新的能力，從而達(dá)到治療目的。全反式維甲酸與維生素A作用相似，可以誘導(dǎo)上皮細(xì)胞化生，研究發(fā)現(xiàn)游離的全反式維A酸及維生素A類似物可以通過誘導(dǎo)BCSCs分化而發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞的作用[11]。

2.2 抑制信號(hào)通路的治療：參與BCSCs自我更新的信號(hào)通路主要包括Hh、Notch、及Wnt等。Fu等指出，Salinomycin，一種羧酸聚醚類離子載體型抗生素，可以通過Hh通路選擇性抑制球形MCF-7細(xì)胞株，而Hh通路抑制劑可以有效抑制Salinomycin對(duì)MCF-7的細(xì)胞毒性[12]；經(jīng)Sim?es等研究證實(shí)，用他莫昔芬或氟維司群進(jìn)行內(nèi)分泌治療會(huì)通過NOTCH4-JSAG1通路增加乳腺癌干細(xì)胞活性從而產(chǎn)生耐藥，而內(nèi)分泌聯(lián)合γ-分泌酶抑制劑（RO4929097）治療可以有效地避免內(nèi)分泌耐藥[13]；Jang等研究表明，WNT/β-catenin信號(hào)通路抑制劑（CWP232228）可以優(yōu)先抑制乳腺癌細(xì)胞及乳腺癌干細(xì)胞的增殖[14]。

3 總結(jié)及展望

近年來，腫瘤干細(xì)胞學(xué)說給腫瘤的治療帶來了新的啟發(fā)。乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及成功分離不僅為腫瘤干細(xì)胞學(xué)說的建立提供有力支持，而且，對(duì)于闡明乳腺癌的起源和病因?qū)W研究也奠定了一定的基礎(chǔ)。乳腺癌的治療抵抗及治療失敗可能正是由于乳腺癌干細(xì)胞這一細(xì)胞亞群的存在，它們逃逸了腫瘤的治療，日后又分化形成新的腫瘤細(xì)胞。相信隨著對(duì)乳腺癌干細(xì)胞生物特性、信號(hào)通路等的深入研究，對(duì)腫瘤干細(xì)胞的精確高效識(shí)別，眾多腫瘤干細(xì)胞的相關(guān)靶向藥物的研發(fā)，有望實(shí)現(xiàn)徹底消滅乳腺癌干細(xì)胞，也使得治愈乳腺癌成為了可能。

[1] Torre LA,Bray F,Siegel RL,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomised trials[J].Lancet,2005,365(9472):1687-1717.

[3] Briscoe J,Therond PP.The mechanisms of hedgehog signalling and its roles in development and disease[J].Nat Rev Mol Cell Biol,2013,14(7):416-429.

[4] Sims-Mourtada J,Opdenaker LM,Davis J,et al.Taxane-induced hedgehog signaling is linked to expansion of breast cancer stemlike populations after chemotherapy[J].Mol Carcinog,2015,54(11):1480-1493.

[5] Jang GB,Kim JY,Cho SD,et al.Blockade of WNT/β-catenin signaling suppresses breast cancer metastasis by inhibiting CSC-like phenotype[J].Sci Rep,2015,5:12465.

[6] Zhao Z,Song Z,Liao Z,et al.PKM2 promotes stemness of breast cancer cell by through WNT/β-catenin pathway[J].Tumor Biol,2016,37(3):4223-4234.

[7] Yeon Kim D,Young Park E,Chang E,et al.A novel miR-34a target,protein kinase D1,stimulates cancer stemness and drug resistance through GSK3/β-catenin signaling in breast cancer[J].Oncotarget,2016,7(12):14791-14802.

[8] Mamaeva V,Niemi R,Beck M,et al.Inhibiting notch activity in breast cancer stem cells by glucose functionalized nanoparticles carrying gamma-secretase inhibitors[J].Mol Ther,2016,24(5):926-936.

[9] McGowan PM,Simedrea C,Ribot EJ,et al. Notch1 inhibition alters the CD44hi/CD24lo population and reduces the formation of brain metastases from breast cancer[J].Mol Cancer Res MCR,2011,9(7):834-844.

[10] Schott AF,Landis MD,Dontu G,et al. Preclinical and clinical studies of gamma secretase inhibitors with docetaxel on human breast tumors[J].Clin Cancer Res,2013,19(6):1512-1524.

[11] Li RJ,Ying X,Zhang Y,et al.All-trans retinoic acid stealth liposomes prevent the relapse of breast cancer arising from the cancer stenl cells[J].J Control Release,2011,149(3):281-291.

[12] Fu YZ,Yan YY,He M,et al.Salinomycin induces selective cytotoxicity to MCF-7 mammosphere cells through targeting the Hedgehog signaling pathway[J].Oncol Rep,2016,35(2):912-922.

[13] Sim?es BM,O'Brien CS,Eyre R,et al.Anti-estrogen resistance in human breast tumors is driven by JAG1- NOTCH4-dependent cancer stem cell activity[J].Cell Rep,205,12(12):1968-1977.

[14] Jang G,Hong I,Kim R,et al.WNT/β-Catenin small-molecule inhibitor CWP232228 preferentially inhibits the growth of breast cancer stem-like cells[J].Cancer Res,2015,75(8):1691-1702.