慢性鼻—鼻竇炎鼻息肉患者內(nèi)鏡手術(shù)前后VEGF、Eotaxin、黏蛋白MUC5AC表達(dá)的臨床意義

張瑩 王建波 陳建東

[摘要] 目的 探究慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者內(nèi)鏡手術(shù)前后嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（Eotaxin）、黏蛋白MUC5AC、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)變化及臨床意義。 方法 選取2013年2月～2016年12月上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院62例慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉內(nèi)鏡手術(shù)患者為觀察組，并選取同期因鼻中隔偏曲住院行鼻中隔矯正術(shù)患者62例為對(duì)照組。觀察兩組HE染色情況，觀察比較兩組手術(shù)前后嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF表達(dá)情況。 結(jié)果 觀察組術(shù)后嗜酸性粒細(xì)胞明顯少于術(shù)前，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。與對(duì)照組比較，觀察組手術(shù)前后嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均較高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。觀察組術(shù)后Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF表達(dá)面積百分率明顯低于術(shù)前，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。與對(duì)照組比較，觀察組手術(shù)前后Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF表達(dá)面積百分率均較高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。 結(jié)論 慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者鼻黏膜組織Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF均表現(xiàn)為過(guò)度表達(dá)，可能與病情變化有關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 慢性鼻-鼻竇炎；鼻息肉內(nèi)鏡手術(shù)；嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

[中圖分類號(hào)] R765 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（c）-0090-04

[Abstract] Objective To investigate the level change and clinical significance of the expressions of eosinophils chemokines （Eotaxin）， mucin MUC5AC and vascular endothelial growth factor （VEGF） in patients with chronic rhinosinusitis and nasal polyps before and after endoscopic surgery. Methods From February 2013 to December 2016 in Shanghai Fengxian District Central Hospital， the 62 cases with chronic sinusitis and nasal polyps treated with endoscopic surgery were selected as the observation group， and 62 cases of hospitalized patients with deviation of nasal septum treated with septum rectifying operntion were selected as the control group. The HE staining result， the infiltration of eosinophils， the expressions of Eotaxin， mucin MUC5AC and VEGF were observed and compared between the two groups before and after operation. Results The eosinophil count in the observation group was significantly less than that before operation， and the difference was statistically significant （P < 0.01）. Compared with the control group， the eosinophil count was higher in the observation group before and after operation， and the difference was statistically significant （P < 0.01）. The expression percentage of Eotaxin， mucin MUC5AC and VEGF was significantly lower in the observation group than those before operation， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Compared with the control group， the percentages of Eotaxin， mucin， MUC5AC and VEGF expression were higher in the observation group before and after the operation， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. Conclusion The Eotaxin， mucin， MUC5AC and VEGF in the chronic rhinosinusitis and nasal polyps patient are over expressed， and they are closely related to the changes of disease condition.

[Key words] Chronic rhinosinusitis； Endoscopic surgery of nasal polyps； Eotaxin； VEGF

慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉為鼻科臨床常見(jiàn)病之一，成人患病率高達(dá)1.5%，復(fù)發(fā)率約為40%[1]。近年來(lái)，采用功能性內(nèi)窺鏡手術(shù)治療鼻息肉患者不斷增加，雖然一次性治愈率得到了明顯提高，但術(shù)后部分患者仍存在復(fù)發(fā)現(xiàn)象[2-3]。鼻內(nèi)鏡術(shù)后鼻腔轉(zhuǎn)歸過(guò)程漫長(zhǎng)，且轉(zhuǎn)歸過(guò)程中易產(chǎn)生黏膜水腫、肉芽、纖維結(jié)締組織、囊泡，影響術(shù)腔上皮化進(jìn)程[4-6]。因此，鼻內(nèi)鏡術(shù)后上皮化優(yōu)劣對(duì)手術(shù)療效具有重要意義。術(shù)后黏膜上皮創(chuàng)傷修復(fù)包括基質(zhì)沉積、炎性反應(yīng)、血凝塊形成及組織重塑等，是一個(gè)高度協(xié)調(diào)過(guò)程，多種細(xì)胞、生長(zhǎng)因子參與其中[7]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）為最強(qiáng)血管通透因子，在組織修復(fù)及血管再生過(guò)程中具有重要作用。嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（Eotaxin）屬于CC家族，與嗜酸性粒細(xì)胞趨化有關(guān)，主要作用為負(fù)責(zé)嗜酸性粒細(xì)胞滲入至過(guò)敏炎性部位。黏蛋白MUC5AC是一種呼吸道黏蛋白，在慢性鼻-鼻竇炎患者黏膜和鼻息肉中處于高表達(dá)狀態(tài)。本研究選取62例慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者，探究慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者內(nèi)鏡手術(shù)前后VEGF、Eotaxin、黏蛋白MUC5AC表達(dá)的臨床意義。報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年2月～2016年12月于上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）行慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉內(nèi)鏡手術(shù)患者62例為觀察組，其中女30例，男32例；年齡26～67歲，平均（43.42±11.65）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為初次手術(shù)；所有患者均符合慢性鼻-鼻竇炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，且術(shù)后均經(jīng)病理證實(shí)；入院時(shí)均接受血常規(guī)檢查，明確嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、高血壓等慢性疾病者；合并哮喘、變應(yīng)性鼻炎等變態(tài)反應(yīng)性疾病者；近期有呼吸道感染性疾病者；近4周接受過(guò)激素、抗生素治療者；阿司匹林耐受不良者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。

另選取同期鼻中隔偏曲住院患者62例為對(duì)照組，其中女25例，男37例；年齡25～68歲，平均（44.15±11.26）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為初次手術(shù)；滿足崔永華等[9]主編的《耳鼻咽喉·頭頸外科疾病診療指南》中鼻內(nèi)鏡檢查標(biāo)準(zhǔn)和鼻部CT檢查相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并變應(yīng)性鼻炎、自身免疫性疾病、哮喘者；合并急性呼吸道感染者；術(shù)前4周內(nèi)接受相關(guān)激素、抗生素治療者。兩組臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 主要試劑 鼠抗人Eotaxin單克隆抗體、鼠抗人黏蛋白MUC5AC單克隆抗體、兔抗人VEGF單克隆抗體，均購(gòu)自美國(guó)sigma公司，即用型SABC免疫組織化學(xué)試劑盒，由美國(guó)Santa cuze公司提供。

1.2.2 標(biāo)本采集與保存 觀察組：術(shù)中施行鼻息肉切除術(shù)，采集鼻息肉標(biāo)本，以0.9%氯化鈉溶液清洗后，應(yīng)用干紗布吸干水分，固定于多聚甲醛中，24 h后轉(zhuǎn)入磷酸緩沖鹽溶液中作為術(shù)前組；術(shù)后門診隨訪期間，鼻腔以生理鹽水沖洗，清理囊泡、肉芽組織、粘連，于術(shù)后第6周復(fù)查時(shí)沖洗鼻腔后，鼻內(nèi)鏡下鉗夾息肉樣黏膜組織和/或囊泡、肉芽組織作為術(shù)后組。對(duì)照組：鼻中隔矯正術(shù)中行下鼻甲黏膜部分切除術(shù)，采集下鼻甲黏膜標(biāo)本。

1.2.3 HE染色 三組標(biāo)本均以石蠟包埋，蠟塊修整后應(yīng)用切片機(jī)切為連續(xù)切片（5 μm厚）備用；脫水、脫蠟后，常規(guī)HE染色切片，仔細(xì)觀察嗜酸性粒細(xì)胞，其細(xì)胞漿伴有粉紅色顆粒、細(xì)胞核為分葉核或雙核，細(xì)胞質(zhì)較為豐富判定為陽(yáng)性；黏膜固有層中嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況于低倍鏡下觀察，選擇數(shù)目較多區(qū)域（8個(gè)），高倍鏡下確認(rèn)嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量，取8個(gè)高倍鏡視野下平均值。

1.2.4 免疫組化染色 VEGF、Eotaxin、黏蛋白MUC5AC均進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，觀察三組VEGF、Eotaxin、黏蛋白MUC5AC表達(dá)情況，Eotaxin測(cè)定以鼠抗人Eotaxin單克隆抗體為一抗，黏蛋白MUC5AC以鼠抗人黏蛋白MUC5AC單克隆抗體為一抗，VEGF測(cè)定以兔抗人VEGF單克隆抗體為一抗，測(cè)定步驟嚴(yán)格遵循試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。細(xì)胞漿或細(xì)胞膜伴有棕黃色染色則判定為VEGF或Eotaxin或黏蛋白MUC5AC陽(yáng)性細(xì)胞；在低倍鏡下選取每張免疫組化染色切面上8個(gè)陽(yáng)性細(xì)胞較多區(qū)域，并于高倍鏡下計(jì)算每個(gè)視野內(nèi)陽(yáng)性細(xì)胞面積占該視野各區(qū)域細(xì)胞面積百分比，取平均值。閱片過(guò)程均由同一名具有副高級(jí)別以上的病理科醫(yī)師完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P < 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HE染色情況

觀察組術(shù)前鼻息肉標(biāo)本上皮下組織水腫，且基底膜增厚明顯形成透明膜層，腺體、杯狀細(xì)胞增生，黏膜上皮下、腺體周圍可見(jiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)；術(shù)后鼻黏膜組織輕度水腫，腺體及杯狀細(xì)胞增生減輕，嗜酸性粒細(xì)胞明顯減少。對(duì)照組鼻黏膜未水腫，細(xì)胞排列較為整齊，可見(jiàn)少量炎癥細(xì)胞。

2.2 嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)情況

觀察組術(shù)后嗜酸性粒細(xì)胞明顯少于本組術(shù)前，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 3.317，P = 0.000）。與對(duì)照組比較，觀察組手術(shù)前后嗜酸性粒細(xì)胞均較高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 13.916、15.863，P = 0.000、0.000）。見(jiàn)表1。

2.3 Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF表達(dá)情況

觀察組術(shù)后Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF表達(dá)面積百分率明顯少于本組術(shù)前，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 17.490、5.315、10.872，P = 0.000、0.000、0.000）。與對(duì)照組比較，觀察組手術(shù)前后Eotaxin（t = 32.229、19.062，P = 0.000、0.000）、黏蛋白MUC5AC（t = 14.377、9.089，P = 0.000、0.000）、VEGF表達(dá)面積百分率（t = 36.929、28.136，P = 0.000、0.000）均較高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

3 討論

慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉發(fā)病率及復(fù)發(fā)率均較高，臨床研究目前尚未明確其具體發(fā)病原因[10]。由于炎性疾病均以局部炎癥區(qū)域白細(xì)胞過(guò)度聚集為重要特征，故以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理特征的鼻息肉形成，同樣為復(fù)雜炎癥過(guò)程。本研究中，慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者術(shù)前息肉標(biāo)本上皮下組織水腫，且基底膜增厚明顯形成透明膜層，腺體、杯狀細(xì)胞增生，黏膜上皮下、腺體周圍可見(jiàn)大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，術(shù)后標(biāo)本組織的組織形態(tài)學(xué)以腺泡型與水腫型為主要表現(xiàn)，黏膜上皮形態(tài)多樣，并存在上皮細(xì)胞不同程度脫落，可能是機(jī)體針對(duì)創(chuàng)傷、慢性炎癥進(jìn)行組織結(jié)構(gòu)重建，可引發(fā)疾病重癥化、慢性化及難治化。間質(zhì)內(nèi)存在多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如嗜酸性粒細(xì)胞等，與鼻息肉組織中炎性細(xì)胞類型較為相似。嗜酸性粒細(xì)胞聚集、活化可致使生物活性物質(zhì)大量分泌，如嗜酸性顆粒及其主要堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白及嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶等，均具有較強(qiáng)細(xì)胞毒性，可引發(fā)氣道炎癥及氣道上皮細(xì)胞損傷等臨床癥狀[11]。本研究中，觀察組術(shù)后嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度明顯下降，但仍顯著高于對(duì)照組，提示鼻內(nèi)鏡手術(shù)能夠減輕慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者鼻腔炎性反應(yīng)，但術(shù)后6周時(shí)鼻腔炎性反應(yīng)仍然存在。

慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉炎癥發(fā)生、嗜酸性粒細(xì)胞募集、黏附及脫顆粒過(guò)程中Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF等介質(zhì)、蛋白發(fā)揮重要作用[12-13]。Eotaxin可選擇性介導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞，趨化嗜酸性粒細(xì)胞作用強(qiáng)烈，加速嗜酸性粒細(xì)胞原位激活及募集。正常呼吸道中，Eotaxin多由上皮細(xì)胞產(chǎn)生，鼻息肉中已有嗜酸性粒細(xì)胞大量生成Eotaxin，進(jìn)而募集嗜酸性粒細(xì)胞，大量聚集于炎癥部位，周而復(fù)始，不斷循環(huán)，故鼻息肉中嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)多[14]。研究指出[15]，鼻息肉組織中上皮細(xì)胞Eotaxin染色陽(yáng)性較強(qiáng)，且鼻息肉組織相較于正常鼻黏膜，Eotaxin數(shù)量明顯較多。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組術(shù)后Eotaxin表達(dá)明顯下降，但仍顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），提示術(shù)后鼻息肉組織Eotaxin表達(dá)與嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度聯(lián)系密切，可協(xié)同其他因子，造成術(shù)腔增生組織嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)量，慢性炎癥狀態(tài)持續(xù)存在于局部微環(huán)境。

MUC5AC作為鼻腔黏液主要成分之一，在慢性鼻-鼻竇炎及正常鼻腔黏膜中均有表達(dá)，但鼻息肉發(fā)生時(shí)，其表達(dá)明顯上調(diào)。研究表明[16]，慢性鼻-鼻竇炎屬于高黏液性疾病，該疾病患者鼻黏膜中黏蛋白MUC5AC表達(dá)明顯升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后黏蛋白MUC5AC表達(dá)明顯下降，但仍顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），說(shuō)明慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者鼻黏膜中黏蛋白MUC5AC表達(dá)過(guò)高。但其術(shù)后黏蛋白MUC5AC表達(dá)仍高于正常對(duì)照組，可能是由于功能性內(nèi)窺鏡手術(shù)以恢復(fù)鼻竇黏膜功能、形態(tài)為最終目的，但手術(shù)首要步驟，術(shù)后上皮再生恢復(fù)極其重要，但術(shù)后易出現(xiàn)囊泡、炎性肉芽等阻礙術(shù)腔修復(fù)情況，臨床治療中應(yīng)加以重視。

VEGF在鼻息肉組織存在過(guò)度表達(dá)現(xiàn)象，有學(xué)者推測(cè)鼻息肉發(fā)生過(guò)程中，VEGF對(duì)組織過(guò)度水腫產(chǎn)生作用較為關(guān)鍵[17-18]。研究表明[19]，鼻息肉組織中浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)均較高。本研究顯示，觀察組術(shù)后VEGF表達(dá)明顯下降，但仍顯著高于對(duì)照組（P < 0.01），提示慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者VEGF表達(dá)過(guò)高，功能性內(nèi)窺鏡手術(shù)雖可一定程度緩解該過(guò)程，但效果并不顯著。術(shù)后VEGF表達(dá)仍高于對(duì)照組，可能是由于術(shù)后創(chuàng)傷修復(fù)過(guò)程中，術(shù)腔局部環(huán)境處于慢性炎癥狀態(tài)，使得上皮化轉(zhuǎn)歸過(guò)程朝向兩個(gè)方向發(fā)展，分別為復(fù)發(fā)息肉、正常上皮化，造成術(shù)腔出現(xiàn)組織增生、水腫[20-22]。因此，術(shù)后隨訪尤為重要，合理處理，避免不必要、頻繁組織撕脫，正確用藥對(duì)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)尤為重要。

綜上所述，慢性鼻-鼻竇炎鼻息肉患者Eotaxin、黏蛋白MUC5AC、VEGF均表現(xiàn)為過(guò)度表達(dá)，可能與病情變化有關(guān)。在術(shù)后隨訪過(guò)程中，應(yīng)及時(shí)處理囊泡、炎性肉芽等阻礙術(shù)腔修復(fù)情況，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

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（收稿日期：2018-05-09 本文編輯：金 虹）