黑色素在醫(yī)學(xué)診療上的應(yīng)用進(jìn)展

張 亮，楊 珂，王 穎，陳雪瑩，趙釹君，王 冬*

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院超聲科，重慶 400016；2.超聲分子影像重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400010；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒科研究所，重慶 400014)

黑色素是一種天然生物色素，幾乎分布于所有生物體內(nèi)，有著廣泛的生理功能[1]，是光聲成像(photoacoustic imaging, PAI)[2]、MRI[3]、光熱治療(photothermal therapy, PTT)[4-5]的良好靶標(biāo)，并可很好地與金屬及藥物進(jìn)行鰲和[6]。黑色素也是一種良好的氧自由基(reactive oxygen species, ROS)捕獲劑[7]，可用來抗氧化[8]、抗衰老[9]、抗輻射[10-11]及抗紫外線[12]等。此外，黑色素還具有抗病毒[13-14]、調(diào)節(jié)免疫[15]、抗腫瘤[16]等生理功能。黑色素作為一種天然生物色素，具有良好的生物降解性和生物相容性。鑒于其特殊的理化性質(zhì)，黑色素在醫(yī)學(xué)診療方面具有良好的應(yīng)用前景。

1 黑色素在醫(yī)學(xué)成像中的應(yīng)用

1.1 原位黑色素用于特殊疾病的診斷 黑色素是MRI診斷黑色素瘤和帕金森病(Parkinson disease, PD)的1個(gè)典型生物標(biāo)記。黑色素是順磁性物質(zhì)，可以明顯縮短T1及T2弛豫時(shí)間。研究[17]表明，MRI是目前最能反映含有色素的脈絡(luò)膜黑色素瘤組織細(xì)胞學(xué)特征的影像學(xué)檢查方法。高分辨自旋回波T1加權(quán)神經(jīng)黑色素成像(neuromelanin MRI， NM-MRI)技術(shù)能夠反映黑質(zhì)神經(jīng)黑色素的含量[18]。Grootendorst等[19]發(fā)現(xiàn)，黑色素瘤細(xì)胞會(huì)生成黑色素，通過光聲成像可快速預(yù)判前哨淋巴結(jié)的良惡性。Neuschmelting等[20]發(fā)現(xiàn)多譜光聲成像體層成像(multispectral optoacoustic tomography, MSOT)可發(fā)現(xiàn)常規(guī)檢測方法FDG PET/CT不能檢出的黑色素瘤淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移和在途轉(zhuǎn)移，并且有助于與其他淋巴結(jié)病變進(jìn)行鑒別。PD患者由于神經(jīng)元大量丟失，導(dǎo)致神經(jīng)黑色素明顯減少，因此在NM-MRI上早期PD患者黑質(zhì)致密帶高信號(hào)區(qū)域比對(duì)照組小，高信號(hào)區(qū)與背景信號(hào)比值降低，且上述改變隨著疾病進(jìn)展而更加明顯，故神經(jīng)黑色素可作為監(jiān)測PD疾病進(jìn)展的影像標(biāo)記物，同時(shí)該方法可用于早期PD與原發(fā)性震顫的鑒別診斷[21]。

1.2 黑色素在分子成像中的應(yīng)用

1.2.1 黑色素用于PAI和MRI 隨著分子成像的發(fā)展，黑色素因其優(yōu)良的光吸收特性，已成為一種有效的分子靶標(biāo)。由于高度的共軛效應(yīng)，黑色素在近紅外波長范圍內(nèi)具有較強(qiáng)的光吸收能力，故為光聲成像中較理想的光吸收子。傳統(tǒng)的光聲成像對(duì)比劑是非生物源性，而黑色素的生物內(nèi)生性使其生物相容性好，安全性高。Sim等[2]發(fā)現(xiàn)，將黑色素顆粒包被于白蛋白內(nèi)，可明顯增強(qiáng)光聲信號(hào)強(qiáng)度。用特定的方法將RGD肽鏈接到黑色素納米粒上，可對(duì)腫瘤脈管系統(tǒng)和U87MG腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的αvβ3整合蛋白表現(xiàn)出靶向能力。Ju等[22]報(bào)道，黑色素類似物納米粒(melanin-like nanoparticle, MelNP)可在酸性環(huán)境下發(fā)生聚集，產(chǎn)生的光聲信號(hào)是正常pH環(huán)境下的8.1倍，提示MelNP可用于酸性微環(huán)境的腫瘤光聲顯像。此外，由于實(shí)體瘤的高通透和滯留(enhanced permeation retention, EPR)效應(yīng)，黑色素納米?？纱┩改[瘤血管在腫瘤組織間隙積累，實(shí)現(xiàn)血管外成像。

Strizker等[3]將黑色素基因轉(zhuǎn)染入腫瘤細(xì)胞，使細(xì)胞表達(dá)黑色素，利用光聲成像技術(shù)可將黑色素的位置以偽彩標(biāo)識(shí)出來，表現(xiàn)出很好的示蹤腫瘤效果；且表達(dá)黑色素的腫瘤細(xì)胞原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶在T1加權(quán)像中較對(duì)照組有更強(qiáng)的信號(hào)，故認(rèn)為黑色素在活體動(dòng)物中可作為MR T1WI的理想對(duì)比劑。Ju等[23]報(bào)道，合成的MelNP可作為MRI對(duì)比劑，與順磁Fe3+鰲和后，其弛豫率遠(yuǎn)高于現(xiàn)有的MR對(duì)比劑(Gd)或錳(Mn)。3.0T磁場下的MelNP弛豫率r1為17 mm-1.s-1，r2為18 mm-1.s-1，r2/r1值為1.1，MR增強(qiáng)作用顯著。張亮等[24]將黑色素納米粒包裹在脂質(zhì)納泡里制備出一種多模態(tài)成像對(duì)比劑，可顯著增強(qiáng)超聲/光聲/磁共振成像。

1.2.2 黑色素鰲和金屬離子用于多模態(tài)成像 多模態(tài)成像的主要挑戰(zhàn)是開發(fā)1個(gè)高效的媒介載體，然后加載各種具有獨(dú)特對(duì)比屬性的組件，使之具有多模成像的能力。黑色素具有內(nèi)在的強(qiáng)大螯合多種金屬離子的性能，包括Cu2+和Fe3+，這些性能可用于核素顯像(PET)和T2加權(quán)磁共振成像(T2WI)。Lin等[12]用黑色素納米粒鰲和Fe3O4和放射性核素64Cu2+，用于PETMRIPAI增強(qiáng)顯影。Cho等[25]將Gd2+鰲和在黑色素納米粒上，然后以熒光染料標(biāo)記而進(jìn)行MR T1WI和熒光成像。

2 黑色素在醫(yī)學(xué)治療中的應(yīng)用

除上述成像功能外，黑色素還可用于治療疾病。黑色素在近紅外區(qū)有強(qiáng)吸收，是一種良好的光熱劑，可用于光熱治療消融腫瘤[4-5]。黑色素可以與很多藥物結(jié)合，作為藥物載體[26]。作為一種ROS捕獲劑，黑色素可用于抗氧化、抗衰老及抗輻射等。此外，黑色素還用于治療與黑色素缺乏相關(guān)的疾病,如PD、老年性癡呆癥、著色性干皮病等。

2.1 黑色素作為光吸收子用于光熱治療消融腫瘤 黑色素可以作為激光熱療的合適靶標(biāo)。Liu等[4]利用黑色素膠體對(duì)實(shí)體瘤進(jìn)行光熱治療，取得了良好的效果。Jiang等[5]從活墨魚中提取天然黑色素制備成納米顆粒，并用紅細(xì)胞膜進(jìn)行偽裝作為光熱劑，可有效消融腫瘤。

2.2 黑色素作為ROS捕獲劑 由于其π-π共軛的體系，黑色素可有效清除周圍的活性自由基，在抗氧化、抗衰老、抗輻射、抗紫外線等方面表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。

2.2.1 抗氧化、抗衰老 El-Naggar等[8]發(fā)現(xiàn)黑色素有較好的抗氧化效果。過量的自由基會(huì)加快生物體的氧化代謝，細(xì)胞膜、核酸、蛋白質(zhì)、酶和其他生物分子通過過氧化反應(yīng)使得細(xì)胞功能嚴(yán)重?fù)p傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞的衰老和死亡。Lu等[9]將富含黑色素的物質(zhì)注入老年鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)黑色素可以有效增加老年鼠的體質(zhì)量、胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，從而提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase, GSH-PX)和過氧化氫酶(catalase, CAT)水平，降低肝臟、大腦、血漿的丙二醛水平，提示黑色素可有效預(yù)防衰老。

2.2.2 抗輻射、抗紫外線 黑色素是一種極具潛力的輻射防護(hù)劑。臨床上發(fā)現(xiàn)放射治療對(duì)黑色素瘤效果不佳，而黑色素可能是影響黑色素瘤放射治療效果的原因之一。Kunwar等[11]將一定劑量的黑色素納米粒子通過尾靜脈注入小鼠體內(nèi)，然后進(jìn)行輻照，發(fā)現(xiàn)可減輕輻射對(duì)DNA 損傷，且?guī)缀醪划a(chǎn)生副作用。Lin等[12]發(fā)現(xiàn)黑色素可高效防護(hù)紫外線和γ輻照對(duì)細(xì)胞的殺傷作用，并認(rèn)為黑色素能夠有效清除射線輻照產(chǎn)生的活性自由基。上述結(jié)果提示，黑色素可作為1個(gè)有潛力的放射保護(hù)劑，保護(hù)接受高劑量放療癌癥患者的正常器官免受射線損傷。

2.3 作為藥物載體 黑色素是一種多聚芳香族化合物，可通過π-π共軛交互作用結(jié)合具有芳香結(jié)構(gòu)的藥物，作為藥物遞送的載體。Zhang等[6]成功地將黑色素顆粒與索拉菲尼(sorafenib, SRF)結(jié)合，并形成水溶性的納米復(fù)合物，通過尾靜脈注射對(duì)活的小鼠進(jìn)行腫瘤治療，取得了良好的治療效果。

2.4 其他 研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，一些可溶性黑色素在體外對(duì)人類免疫缺陷病毒和流感病毒有明顯的抑制作用。Ye等[15]提出一種黑色素介導(dǎo)的癌癥免疫治療策略，即在皮膚貼一種含有黑色素的微孔貼片，在近紅外光的照射下，該貼片中的黑色素可以調(diào)節(jié)生成熱，從而進(jìn)一步促進(jìn)樹突細(xì)胞的腫瘤抗原吸收、抗腫瘤疫苗的接種、T細(xì)胞活動(dòng)及抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，黑色素還具有抑制癌細(xì)胞生長的作用[16]。

3 展望

近年來，天然黑色素已逐步應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品等領(lǐng)域。天然黑色素具有良好的生物相容性和生物降解能力以及內(nèi)在光聲和MR成像屬性，對(duì)金屬離子和特殊化療藥物螯合性能，并可有效清除自由基，具有多模態(tài)成像下指導(dǎo)治療的高潛能，這些特質(zhì)為黑色素的開發(fā)應(yīng)用提供了良好的基礎(chǔ)，相關(guān)研究的不斷開展將有助于推動(dòng)分子影像治療學(xué)向臨床轉(zhuǎn)化。

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