TACE治療原發(fā)性肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓療效及影響因素

劉開才，呂維富，周春澤，成德雷，方偉偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院影像科，安徽 合肥 230001)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)在自然病程中傾向于侵襲門靜脈，并繼而形成癌栓，原發(fā)性HCC患者門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombosis, PVTT)發(fā)生率約為44.0%～62.2%[1]。PVTT不僅可導(dǎo)致HCC肝內(nèi)播散及根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)，還可阻塞門靜脈，繼而導(dǎo)致肝衰竭及消化道出血、腹腔積液等，導(dǎo)致患者總體預(yù)后差，生存時(shí)間短[2]。目前臨床對HCC合并PVTT主要采用靶向索拉非尼治療方案[3-5]，但價(jià)格高昂，并未得到普遍應(yīng)用，以TACE為主的綜合治療仍是重要治療方法之一。目前對該方案的療效存在爭議，且鮮見針對其相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行的分層研究。本研究回顧性分析TACE治療原發(fā)性HCC合并PVTT影響預(yù)后的主要因素，比較不同癌栓分型及肝功能患者接受TACE治療的獲益程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年1月—2015年12月685例HCC合并PVTT患者，男499例，女186例，年齡19～85歲，平均(54.8±11.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診HCC患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部發(fā)布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[6]；②經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)合并PVTT；③肝功能Child-Pugh分級為A或B級；④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group， ECOG)體力狀況評分[7]≤2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①大量腹腔積液；②ECOG體力狀況評分>2分；③肝性腦病；④血清膽紅素>3 ml/dl；⑤血清白蛋白<2.0 mg/dl；⑥接受靶向治療或放射治療；⑦合并其他臟器嚴(yán)重疾病。依據(jù)de Kock等[7-8]提出的癌栓分型，218例癌栓分型為Ⅰ型(癌栓累及2級及以上門靜脈分支)，273例為Ⅱ型(癌栓累及1級門靜脈分支)，123例為Ⅲ型(癌栓累及門靜脈主干)，71例為Ⅳ型(癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈)。685例中，475例接受TACE治療(TACE組)，210例接受保守支持治療(支持治療組)，2組基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

1.2 儀器與方法

1.2.1 TACE 采用GE 3820S型DSA系統(tǒng)。以改良Seldinger法穿刺股動脈，將導(dǎo)管(或微導(dǎo)管)超選擇至腫瘤供血動脈后進(jìn)行造影，注入吡柔比星和超液態(tài)碘化油制成的混懸液進(jìn)行栓塞；之后以直徑150～350 μm的PVA栓塞腫瘤滋養(yǎng)血管，至血流停止。根據(jù)患者腫瘤特征、肝功能、骨髓抑制情況酌情調(diào)整具體用藥和碘化油用量(一般用量5～20 ml)。術(shù)后6周左右復(fù)查血常規(guī)、肝功能、出凝血、AFP、上腹部CT或MRI(平掃+增強(qiáng))。根據(jù)治療效果等決定是否再次行TACE治療。

1.2.2 支持治療 對支持治療組給予常規(guī)保肝、利尿等靜脈營養(yǎng)支持治療。

1.3 療效評估及隨訪 短期療效評估采用改良實(shí)體瘤療效評價(jià)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)[9-11]，并計(jì)算治療有效率。對所有入組患者通過門診、電話或結(jié)合郵件、書信形式進(jìn)行隨訪，每月隨訪一次，記錄療效及患者生存情況，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或2016年12月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，計(jì)量資料以±s表示,2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，2組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox單因素分析篩選可能影響患者預(yù)后的因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox多元回歸模型，采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)比較2組生存時(shí)間，校驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

表1 2組HCC合并PVTT患者基線資料比較

2 結(jié)果

2.1 短期療效 短期療效判定時(shí)間為入組后8周，至療效判定時(shí)間死亡28例，其中TACE組5例、支持治療組23例。2組短期療效評估見表2。

表2 2組HCC合并PVTT患者短期療效

注：CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：穩(wěn)定；PD：進(jìn)展

2.2 總體生存情況 至隨訪終點(diǎn)，共78例患者存活，25例患者失訪，582例死亡(TACE組403例，支持治療組179例)。全部患者中位生存時(shí)間為6.3個月(0.1～58.6個月)，其中TACE組中位生存時(shí)間為7.1個月(0.1～58.6個月)，支持治療組中位生存時(shí)間為5.2個月(1.3～25.1個月)。TACE組和支持治療組患者6、12、24個月累計(jì)生存率分別為57.30%、27.30%、12.10%和37.90%、12.20%、3.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，圖1)。

圖1 TACE組與支持治療組患者生存曲線 圖2 Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者TACE與支持治療生存曲線 圖3 Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者TACE與支持治療生存曲線

分類例數(shù)[例(%)]風(fēng)險(xiǎn)比P值95%CI性別0.7190.053(0.515,1.004) 女96(14.01) 男589(85.99)年齡0.9540.688(0.758,1.200) ≤50歲260(37.96) >50歲425(62.04)肝炎病史0.8480.178(0.667,1.078) 無230(33.58) 有455(66.42)肝硬化0.8070.063(0.644,1.012) 無366(53.43) 有319(46.57)甲胎蛋白1.0960.463(0.858,1.400) ≤20 μg/L215(31.39) <20 μg/L470(68.61)總膽紅素1.0170.917(0.743,1.392) ≤34 μmol/L581(84.82) >34 μmol/L104(15.18)谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶2.1040.009(1.203,3.679) ≤60 IU/L37(5.40) >60 IU/L648(94.60)血清白蛋白0.8310.127(0.656,1.054) ≤35 g/L252(36.79) >35 g/L433(63.21)腹腔積液1.1710.221(0.909,1.508) 無499(72.85) 有186(27.15)HCC病灶數(shù)1.050.348(0.939,1.195) 1個433(63.21) 2個36(5.26) ≥3個216(31.53)ECOG評分1.0550.647(0.840,1.325) 0或1分411(60.00) 2分274(40.00)凝血酶原時(shí)間0.9850.908(0.769,1.263) ≤14 s491(71.68) >14 s194(28.32)HCC病灶最大徑1.3180.004(1.090,1.594) <5 cm52(7.59) 5～10 cm285(41.61) >10 cm348(50.80)轉(zhuǎn)移0.8070.101(0.624,1.043) 無493(71.97) 有192(28.03)谷丙轉(zhuǎn)氨酶0.9120.427(0.726,1.145) ≤40 IU/L275(40.15) >40 IU/L410(59.85)空腹血糖0.9290.655(0.673,1.283) ≤6.1 mmol/L583(85.11) >6.1 mmol/L102(14.89)門靜脈高壓0.8390.129(0.668,1.053) 無366(53.43) 有319(46.57)抗病毒0.8600.208(0.680,1.087) 無246(35.91) 有439(64.09)Child-Pugh分級1.4330.002(1.141,1.800) A397(57.96) B288(42.04)癌栓分型0.0081.428(1.098,1.857) Ⅰ或Ⅱ型523(76.35) Ⅲ或Ⅳ型162(23.65)

2.3 預(yù)后因素 共納入性別、年齡、肝炎病史等20個因素。單因素分析顯示，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平、HCC病灶最大徑、Child-Pugh分級及癌栓分型可能影響患者預(yù)后(表3)；多元回歸分析顯示，Child-Pugh分級和癌栓分型為影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(表4)。

2.4 TACE治療不同癌栓分型及Child-Pugh分級患者療效 Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為7.8個月和5.5個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為63.20%、30.80%、11.30%和42.40%、11.70%、3.30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001，圖2)。Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為5.3個月和4.5個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為40.30%、15.80%、4.20%和26.40%、13.30%、4.50%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.662，圖3)。Child-Pugh A級患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為8.8個月和5.9個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為64.30%、34.20%、16.80%和49.30%、18.20%、6.30%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003，圖4)。Child-Pugh B級患者中，TACE組和支持治療組中位生存時(shí)間分別為5.5個月和4.0個月，6、12、24個月累計(jì)生存率分別為45.20%、17.80%、6.20%和28.70%、12.10%、4.20%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.180，圖5)。

3 討論

表4 HCC合并PVTT患者預(yù)后多因素回析

圖4 肝功能Child-Pugh A級患者TACE與支持治療生存曲線 圖5 肝功能Child-Pugh B級患者TACE與支持治療生存曲線

目前對HCC合并PVTT患者能否行TACE治療仍存在爭議。理論上，PVTT形成使肝臟血供受到影響，栓塞肝動脈可能導(dǎo)致肝梗死或肝衰竭。近年相關(guān)研究[12-16]表明，對HCC合并PVTT患者行TACE治療有助于延長患者生存時(shí)間。Luo等[13]在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究中將164例HCC合并PVTT患者分為TACE組(84例)與保守治療組(80例)，中位生存時(shí)間分別為7.1個月和4.1個月。本研究結(jié)果同樣表明TACE治療可延長HCC合并PVTT患者生存時(shí)間，TACE組中位生存時(shí)間長于支持治療組(P<0.001)。

雖然TACE治療有助于延長HCC合并PVTT患者的生存時(shí)間，但本研究表明癌栓分型是影響患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，提示不同癌栓分型患者的獲益程度不同，與Kim等[14]研究結(jié)果相符。本研究根據(jù)PVTT是否侵犯門靜脈主干進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)TACE治療可延長Ⅰ、Ⅱ型癌栓患者的生存時(shí)間，但對Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者TACE與支持治療并無明顯差異。Niu等[15]指出，對Ⅰ～Ⅳ型癌栓患者,TACE與支持治療患者生存時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。本研究與既往研究[15]結(jié)果不同,可能與Niu等[15]納入的樣本量較少，且Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者樣本量更少或納入此類患者的肝功能較好有關(guān)。本研究Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者多缺乏再通側(cè)支，TACE術(shù)后部分患者出現(xiàn)腹腔積液加重、消化道出血等一系列并發(fā)癥，甚至出現(xiàn)急性肝衰竭，限制了TACE治療的應(yīng)用。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)Child-Pugh分級是影響HCC合并PVTT患者預(yù)后的獨(dú)立因素。Georgiades等[16]研究也顯示，Child-Pugh分級是影響HCC合并PVTT患者預(yù)后最密切的相關(guān)因素[95%CI(1.78,145.91),P=0.013 5)，Child-Pugh A、B級患者中位生存時(shí)間分別為11.0個月和4.0個月。本研究分別比較Child-Pugh A級與B級患者TACE治療組和支持治療組的生存率，發(fā)現(xiàn)在Child-Pugh A級患者中2組生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.003)，但在Child-Pugh B級患者中2組間生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.180)，提示雖然Child-Pugh A、B級患者均能從TACE中獲益，但Child-Pugh A級患者獲益更大，其主要原因在于Child-Pugh分級越高，肝功能代償能力越差，肝臟耐受能力低，再次接受TACE治療的條件差，無法獲得良好效果，甚至可能加快部分患者發(fā)生肝衰竭。

本研究的局限性在于并非前瞻性研究，納入樣本不隨機(jī)，尚需前瞻性研究證實(shí)。

總之，TACE是治療HCC合并PVTT的一種有效方式。Child-Pugh分級和癌栓分型是影響患者預(yù)后的重要因素，但對于Ⅲ、Ⅳ型癌栓患者行TACE治療未見明顯獲益。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Takizawa D, Kakizaki S, Sohara N, et al.Hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: Clinical characteristics, prognosis, and patient survival analysis. Dig Dis Sci, 2007,52(11):3290-3295.

[2] Llovet JM, Bustamante J, Castells A, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: Rationale for the design and evaluation of therapeutic trials. Hepatology, 1999,29(1):62-67.

[3] Llovet JM, Fuster J, Bruix J， et al. The Barcelona approach: Diagnosis, staging, and treatment of hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 2004，10(2 Suppl 1):S115-S120.

[4] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med， 2008，359(4):378-390.

[5] Cheng AL， Kang YK， Chen Z， et al． Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: A phase Ⅲ randomised， double-blind， placebo-controlled trial． Lancet Oncol， 2009，10(1):25-34.

[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版).臨床肝膽病雜志，2011，16(11)：929-946.

[7] de Kock I, Mirhosseini M, Lau F， et al． Conversion of Karnofsky Performance Status (KPS) and Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG) to Palliative Performance Scale (PPS), and the interchangeability of PPS and KPS in prognostic tools. J Palliat Care, 2013,29(3):163.

[8] Shi J, Lai EC, Li N, et al. A new classification for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus. J Hepatobiliary Pancreat Sci, 201l,18(1):74-80.

[9] 楊嘉嘉，林禮務(wù)，薛恩生，等.原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌并發(fā)門靜脈癌栓的分型及超聲表現(xiàn).中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)，2008,24(12)：1976-1979.

[10] Edeline J, Boucher E, Rolland Y, et al. Comparison of tumor response by response evaluation criteria in solid tumors (RE-CIST) and modified RECIST in patients treated with sorafenib for hepatocellular carcinoma. Cancer, 2012,118(1):147-156.

[11] Lencioni R, Llovet JM. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepato-cellular carcinoma. Semin Liver Dis, 2010,30(1):52-60.

[12] Shim JH, Lee HC, Kim SO, et al. Which response criteria best help predict survival of patients with hepatocellular carcinoma following chemoembolization? A validation study of old and new models. Radiology, 2012,262(2):708-718.

[13] Luo J， Guo RP， Lai EC， et al． Transarterial hemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: A prospective comparative study． Ann Surg Oncol， 2011，18(2):413-420.

[14] Kim KM, Kim JH, Park IS, et al. Reappraisal of repeated transarterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma with portal vein invasion. J Gastroenterol Hepatol， 2009,24(5):806-814.

[15] Niu ZJ， Ma YL， Kang P， et al． Transarterial chemoembolization compared with conservative treatment for advanced hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: Using a new classification． Med Oncol， 2012， 29(4):2992-2997.

[16] Georgiades CS, Hong K, D'Angelo M, et al. Safety and efficacy of transarterial chemoembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol, 2005,16(12):1653-1659.