中國淋球菌耐藥監(jiān)測現(xiàn)狀及展望

尹躍平 陳紹椿 韓燕 陳祥生

210042南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所 中國疾病預(yù)防控制中心性病控制中心參比實驗室（尹躍平、陳紹椿、韓燕），性病控制中心（陳祥生）

為了有效遏制細(xì)胞及微生物對抗菌藥物耐藥（antimicrobial resistance，AMR）在我國的發(fā)生和流行，原國家衛(wèi)生計生委、國家發(fā)展改革委聯(lián)合教育部、科技部等14個部委于2016年出臺了《中國遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃》（國衛(wèi)醫(yī)發(fā)［2016］43號），將淋球菌耐藥監(jiān)測納入其中，這在一定程度上為加強我國淋球菌耐藥監(jiān)測的頂層設(shè)計、規(guī)范管理提供了政策保障，將對我國有效控制淋病的傳播和流行發(fā)揮重要作用。本文介紹了當(dāng)前全國淋病流行狀況、淋球菌耐藥監(jiān)測體系和現(xiàn)狀，對今后淋球菌耐藥監(jiān)測的策略調(diào)整提出了展望。

一、全國淋病及其耐藥的流行狀況

國家傳染病報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)表明，我國2016年淋病報告病例為115 024例，較2015年上升14.7%［1-2］，部分地區(qū)的增長率高達50%以上［3］。在全球和我國的淋病流行中，淋球菌耐藥菌株的出現(xiàn)和流行發(fā)揮了一定的作用，特別是2009年日本首次發(fā)現(xiàn)了“超級淋球菌”［4］，對淋病的治療和控制帶來更大的挑戰(zhàn)。

為了有效應(yīng)對全球面臨的淋球菌耐藥流行的形勢，世界衛(wèi)生組織（WHO）建立了以總部及各地區(qū)辦事處協(xié)調(diào)的全球和地區(qū)淋球菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)［5-10］。通過這些系統(tǒng)的建立，在一定程度上了解了全球及不同地區(qū)淋球菌耐藥狀況。我國2013—2015年7個淋球菌耐藥監(jiān)測點數(shù)據(jù)顯示，頭孢曲松低敏率高達10.8%，阿奇霉素耐藥率高達18.6%，均明顯高于歐美等國家［10］。提示我國淋球菌耐藥流行趨勢十分嚴(yán)峻。

二、中國淋球菌耐藥監(jiān)測體系現(xiàn)狀

（一）監(jiān)測體系：受原衛(wèi)生部委托，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所/全國性病控制中心（簡稱性控中心）于1987年建立了中國淋球菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)（China-GRSP），對全國的淋球菌耐藥進行主動監(jiān)測，并于1992年加入世界衛(wèi)生組織淋球菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（GASP）［11］。2007年China-GRSP被納入全國性病監(jiān)測工作（《全國性病監(jiān)測方案》，衛(wèi)辦疾控發(fā)［2007］158號），并據(jù)此制定了我國的《淋球菌耐藥監(jiān)測實施方案》［12］。在過去的近30年中，全國先后有近20個淋球菌耐藥監(jiān)測協(xié)作點加入了China-GRSP，涵蓋上海、浙江、江蘇、福建、山東、黑龍江、遼寧、新疆、陜西、四川、重慶、廣東、廣西、海南、北京、天津等地。目前已基本建立了由性控中心、各地區(qū)淋球菌耐藥監(jiān)測協(xié)作點以及臨床分離株收集點組成的三級淋球菌耐藥主動監(jiān)測體系。

（二）監(jiān)測方法：China-GRSP采用主動監(jiān)測方法，即選擇有條件的監(jiān)測點嚴(yán)格按照《淋球菌耐藥監(jiān)測實施方案》要求實施，根據(jù)監(jiān)測目的分為三種監(jiān)測方法，即①以實驗室為基礎(chǔ)的淋球菌臨床分離株耐藥監(jiān)測；②以治療效果隨訪為基礎(chǔ)的淋球菌耐藥監(jiān)測；③對臨床分離株進行分型或耐藥基因位點進行檢測的分子流行病學(xué)監(jiān)測。

監(jiān)測藥物目前為7種抗生素，包括青霉素、四環(huán)素、大觀霉素、頭孢曲松、頭孢克肟、阿奇霉素和環(huán)丙沙星，耐藥檢測采取瓊脂稀釋法測定抗菌藥物最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）［10，12］。

（三）監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析利用：近30年來，通過China-GRSP收集的淋球菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)為我國乃至全球淋病的防治發(fā)揮了一定的作用，包括①為WHO制定《淋病治療指南》以及我國更新修訂《性傳播疾病臨床診療與防治指南》中的淋病治療方案提供依據(jù)［13-14］；②對China-GRSP收集的臨床分離菌株進行耐藥相關(guān)的分子流行病學(xué)分析，了解我國部分地區(qū)耐藥菌株的分型與流行特征［15］；③對WHO推薦的新治療方案如頭孢曲松和阿奇霉素聯(lián)合治療在我國推廣應(yīng)用的可行性進行評價和預(yù)測［10］。

三、中國淋球菌耐藥監(jiān)測策略展望

China-GRSP是我國抗生素耐藥監(jiān)測體系的組成部分之一。由于目前淋球菌培養(yǎng)以及藥物敏感性檢測方法耗時、耗力，加之有些地方性的醫(yī)療管理和收費政策亦限制了淋球菌培養(yǎng)及耐藥檢測的全面開展，局限了監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的覆蓋面和淋球菌臨床菌株的檢測率。因此必須對我國淋球菌耐藥監(jiān)測進行策略調(diào)整，完善監(jiān)測體系，擴大覆蓋范圍，以保證對全國各地區(qū)淋球菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)進行綜合分析和有效監(jiān)控。

《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》及《全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)技術(shù)方案（2016版）》提出，在各級政府加大衛(wèi)生投入等保障力度以及加強監(jiān)督檢查等保障措施的前提下，建立覆蓋全國二、三級醫(yī)療機構(gòu)的廣泛細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，包括主動監(jiān)測和被動監(jiān)測兩種形式，主要是被動監(jiān)測，即各級相關(guān)機構(gòu)常規(guī)向主管機構(gòu)報告耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)和資料。該網(wǎng)絡(luò)的建立將為淋球菌耐藥監(jiān)測提供重要的可持續(xù)的基礎(chǔ)和平臺，實現(xiàn)對淋球菌耐藥的被動監(jiān)測，從而成為現(xiàn)有China-GRSP的有力補充，從主動和被動兩方面實現(xiàn)對淋球菌耐藥的監(jiān)測。

（一）被動監(jiān)測：利用各級性病實驗室質(zhì)量管理網(wǎng)絡(luò)，設(shè)立各級淋球菌耐藥監(jiān)測中心，負(fù)責(zé)組織在三級、二級醫(yī)療機構(gòu)實施淋球菌耐藥監(jiān)測工作，并進行技術(shù)指導(dǎo)、質(zhì)量管理、以及信息收集、分析和應(yīng)用，將淋球菌耐藥監(jiān)測工作逐步納入常規(guī)的性病防治工作中，以便及時了解本地區(qū)淋球菌耐藥趨勢，為制定各地淋病防治規(guī)劃提供依據(jù)。

（二）主動監(jiān)測：在現(xiàn)有China-GRSP的基礎(chǔ)上，選擇具有不同監(jiān)測人群的點，通過加強各監(jiān)測點的能力建設(shè)，實現(xiàn)各監(jiān)測點按統(tǒng)一技術(shù)要求開展耐藥監(jiān)測，并在此平臺上進一步開展淋球菌耐藥相關(guān)的綜合研究。

1.提高檢測能力：在主動監(jiān)測的區(qū)域中心實驗室，進一步加強淋球菌耐藥檢測能力，同時不斷推廣更方便快速的藥物敏感性檢測方法，包括紙片法、E-test法、肉湯微量稀釋法以及半自動/全自動儀器檢測法等，便于臨床開展淋球菌耐藥的常規(guī)檢測。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，需要加強對基于不同原理的快速藥敏檢測技術(shù)，包括微流體技術(shù)、飛行質(zhì)譜的耐藥SNPs高通量檢測以及基于明確耐藥基因位點的分子生物學(xué)等檢測技術(shù)的研發(fā)等，使淋球菌耐藥監(jiān)測在一般醫(yī)療機構(gòu)開展成為可能，亦為精準(zhǔn)治療合理用藥提供有效保障。

2.開展分子流行病學(xué)研究：及時掌握我國不同地區(qū)和人群淋球菌感染與耐藥的發(fā)展趨勢、傳播及變異規(guī)律，探明耐藥基因的分布，確定產(chǎn)生耐藥的關(guān)鍵基因、突變形式以及傳播的危險因素。分子分型方法可根據(jù)目的采用NG-MAST、MLST、MLVA、NG-STAR、PFGE等［16］，隨著測序技術(shù)的進步，采用全基因組測序技術(shù)（WGS）進行大數(shù)據(jù)時代下的分子流行病學(xué)研究已成為可能［17］。WGS具有極高的分辨率，可以了解區(qū)域性流行菌株特別是耐藥菌株的特征，可以追蹤菌株的爆發(fā)流行。因此，建設(shè)我國自己的淋球菌臨床菌株基因組數(shù)據(jù)庫，逐步開展WGS在淋球菌耐藥分子流行病學(xué)方面的應(yīng)用研究是未來分子流行學(xué)研究的主要方向。

3.加強淋球菌耐藥機制研究：淋球菌耐藥機制研究不僅能為探討淋球菌耐藥的發(fā)生、發(fā)展和演變進化提供重要的依據(jù)，而且能夠為有效針對耐藥機制研發(fā)相應(yīng)的應(yīng)對策略，包括新藥開發(fā)、治療輔助劑（如外排泵抑制劑）以及疫苗的研制等提供線索。

四、結(jié)語

近年來我國淋病疫情出現(xiàn)快速增長勢頭，而淋球菌耐藥是淋病疫情防控的一個巨大挑戰(zhàn)，需采取相應(yīng)策略和措施積極應(yīng)對。根據(jù)國家《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》及《全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)技術(shù)方案（2016版）》的要求，制定適合我國國情的淋球菌耐藥監(jiān)測策略，使淋球菌耐藥控制行動計劃目標(biāo)更加明確，覆蓋面更加寬廣、方案設(shè)計更加合理是目前的第一要務(wù)。