骨質(zhì)疏松性骨折診斷技術(shù)與風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具研究進(jìn)展

章軼立 魏戌 申浩 謝雁鳴*

1. 中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100700

2. 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院科研處，北京 100102

骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporosis fracture，OF)是目前老年人致殘和致死的重要原因之一，給社會(huì)和家庭帶來極大負(fù)擔(dān)[1]。在中醫(yī)“治未病”理論指導(dǎo)下，開展骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型研究，對(duì)該病危險(xiǎn)人群進(jìn)行早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)測未來幾年內(nèi)患病的危險(xiǎn)程度、發(fā)展趨勢(shì)及相關(guān)的危險(xiǎn)因素，是骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)防與診治的基礎(chǔ)和核心環(huán)節(jié)?！吨嗅t(yī)藥健康服務(wù)發(fā)展規(guī)劃(2015-2020年)》[2]中指出：開展中醫(yī)特色健康管理，將中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)與健康管理結(jié)合，通過中醫(yī)健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)等方式，提供疾病預(yù)防、健康維護(hù)、慢性病管理等中醫(yī)特色健康管理服務(wù)，是國家的戰(zhàn)略需求與導(dǎo)向。基于適合中國人體質(zhì)特征的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，提供準(zhǔn)確、有針對(duì)性的健康指導(dǎo)，在患病前期實(shí)施適當(dāng)?shù)慕】蹈深A(yù)(未病先防)，或者及時(shí)控制疾病的發(fā)展演變(既病防變)，或者防止疾病的復(fù)發(fā)或產(chǎn)生后遺癥(已變防漸)，是骨質(zhì)疏松性骨折防治的重要手段。故綜述目前國內(nèi)外已有的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具，以期綜合考量、去粗取精，為構(gòu)建兼具準(zhǔn)確性、實(shí)用性的骨質(zhì)疏松性骨折早期預(yù)警工具提供基礎(chǔ)。

1 骨質(zhì)疏松性骨折常見診斷技術(shù)

1.1 雙能X線吸收測定(DXA)

骨強(qiáng)度下降是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的主要原因。骨密度和骨質(zhì)量是評(píng)估骨強(qiáng)度的重要指標(biāo)。目前，通過雙能X線骨密度儀檢測的骨密度值是預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，也被作為診斷骨質(zhì)疏松和確認(rèn)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。

Matthias Gebauer[4]等在一項(xiàng)對(duì)比DXA與pQCT對(duì)股骨大轉(zhuǎn)子骨折預(yù)測效能試驗(yàn)中，通過回歸分析發(fā)現(xiàn)，DXA檢測轉(zhuǎn)子間骨密度在轉(zhuǎn)子間骨折負(fù)荷預(yù)測中為最佳變量(R2=0.824，P<0.0001)，建議臨床中應(yīng)將DXA檢測的骨密度值與病人生物特征及幾何參數(shù)綜合考慮，判斷骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Hamdy[5]將9萬多人中2千多例骨折案例分為11組進(jìn)行研究，最終按照不同骨折部位得出骨折風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算公式，即：椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)為2.3倍腰椎T值；髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)為2.6倍髖部的T值；橈骨骨折風(fēng)險(xiǎn)為1.8橈骨T值。

值得注意的是，單獨(dú)運(yùn)用骨密度值并不能全面評(píng)估骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。比如，從 50歲到90歲骨密度會(huì)下降4倍，根據(jù)骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系推測，90 歲時(shí)隨年齡增加的骨折風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)比50歲時(shí)增加7倍，而實(shí)際骨折風(fēng)險(xiǎn)增加30倍[6]。黎慧萍[7]等對(duì)比分析了BMD、OSTA和FRAX三種預(yù)測工具效能，結(jié)果顯示，骨折組患者BMD顯著低于未骨折組，對(duì)骨折預(yù)測結(jié)果ROC下面積0. 647，具有較低的準(zhǔn)確性。此外，雙能X線吸收法(DXA)的高成本、電離輻射和不可移動(dòng)性也限制了其在預(yù)測中的作用[8]。

1.2 定量超聲(quantitative ultrasound，QUS)

雖然定量超聲在骨密度檢測、骨結(jié)構(gòu)判定方面有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但其對(duì)比DXA，在骨折發(fā)生率的遠(yuǎn)期預(yù)測方面，效能尚不明確[9]。李東[10]等采用以色列Sunlight定量超聲Omnisense7 000 s 型測定112例女性和62例男性受試者非優(yōu)勢(shì)橈骨遠(yuǎn)端1/3超聲聲速(SOS)，并測量身高、體重、問卷調(diào)查年齡及其他臨床資料。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女橈骨SOS明顯低于絕經(jīng)前；女性骨折組橈骨SOS組明顯低于無骨折組；骨折的比數(shù)較之于女性組和男性組橈骨SOS分別為2.83和2.01； 增齡是骨折的另一危險(xiǎn)因素。綜合認(rèn)為，橈骨SOS具有預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，QUS以其簡便、無創(chuàng)、無輻射和價(jià)廉的優(yōu)勢(shì)，為骨質(zhì)疏松和骨折篩查提供有力的工具。

然而，QUS也存在不足之處，其儀器的種類多，不同機(jī)型的工作頻率、耦合方式、測量部位不同，結(jié)果受溫度影響大，而且目前尚不能測量深部位，所以實(shí)際臨床工作的應(yīng)用價(jià)值受限[11]。

1.3 定量CT(QCT)

定量CT(QCT)骨密度測試儀是測量患者三維骨密度的有效工具，是唯一可以分別測量椎體骨松質(zhì)和骨密質(zhì)骨礦物質(zhì)含量的方法，是真正意義上的三維結(jié)構(gòu)測量。在椎體骨中骨松質(zhì)骨礦物質(zhì)含量占20%～40%，骨密質(zhì)占60%～80%，但是骨松質(zhì)的表面積和體積之比值大，其年代謝率為20%～25%，代謝轉(zhuǎn)化率比骨密質(zhì)高8倍，骨丟失比骨密質(zhì)敏感，故QCT(定量CT)骨密度儀常用于骨質(zhì)松質(zhì)的測量。

Genant[12]等曾建議以椎骨BMD的QCT測量值105 mg/cm3作為骨折閾值。潘艷麗[13]等隨訪97例老年T2DM患者，在隨訪第7年測定患者及同齡正常對(duì)照組(20例)腰椎的DEXA骨密度(aBMD)及QCT骨密度(vBMD)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年T2DM合并骨折病史者腰椎vBMD顯著下降但aBMD無顯著改變，提示檢測老年2型糖尿病患者QCT，對(duì)預(yù)測骨折可能具有良好臨床應(yīng)用前景。但是QCT預(yù)測骨折方面缺乏大規(guī)模的研究，因此預(yù)測骨折的價(jià)值未得到廣泛的認(rèn)可。

1.4 MRI-derived bound and pore water法

傳統(tǒng)的X線成像法、FRAX骨折風(fēng)險(xiǎn)簡易預(yù)測工具等都不能準(zhǔn)確診斷個(gè)體骨折風(fēng)險(xiǎn)，特別是在合并其他疾病的情況下。Mary Kate Manhard[14]等，將通過超短回波時(shí)間(UTE)磁共振成像(MRI)的結(jié)合水和孔隙水(CBW和CPW)濃度作為新的預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)工具。研究者認(rèn)為，該種方法具有與其他預(yù)測工具的同等效能，同時(shí)可以區(qū)分受試者性別。除此之外，結(jié)合水是唯一可以將骨韌性成像的參數(shù)，并能檢測骨折發(fā)生時(shí)的能量耗散，故具有良好的臨床價(jià)值。

2 骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

2.1 骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(FRAX?)

2008年，世界衛(wèi)生組織推薦的骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測簡易工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX?)可用于計(jì)算10年發(fā)生髓部骨折及任何重要的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率。美國國家骨質(zhì)疏松基金會(huì)(NOF)根據(jù)FRAX評(píng)估方法，提出了臨床實(shí)踐中的絕對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)閾值：10年的髖部骨折率≥3%，或主要骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折≥20%[15]。

FRAX?工具的計(jì)算參數(shù)包括股骨頸骨密度和臨床危險(xiǎn)因素。在沒有股骨頸骨密度時(shí)可以由全髓部骨密度取代。然而，在這種計(jì)算方法中，不建議使用非髖部部位的骨密度。在沒有骨密度測定條件時(shí)，F(xiàn)RAX?也提供了僅用體重指數(shù)(BMI)和臨床危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估的計(jì)算方法。該工具中包含的骨折常見危險(xiǎn)因素有[16]：年齡、性別、低骨密度、體重指數(shù)<19 kg/m2、既往脆性骨折史(尤其是髓部、尺橈骨遠(yuǎn)端及椎體骨折史)、家族骨折史、接受糖皮質(zhì)激素治療(任何劑量，口服3個(gè)月或更長時(shí)間)、抽煙、過量飲酒、合并其他引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的疾病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。

因人種、年齡等因素不同，世界各地區(qū)FRAX干預(yù)閾值也有所差異。李燕云[17]等分析世界部分地區(qū)FRAX值與BMD間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，美國、歐洲、日本、中國烏魯木齊的FRAX干預(yù)閾值在無錫當(dāng)?shù)毓琴|(zhì)疏松性骨折診療中參考意義不大，提示應(yīng)盡快完善我國關(guān)于骨折發(fā)生率的流行病學(xué)資料，建立符合中國普適的FRAX干預(yù)閾值。

2.2 國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)評(píng)估工具

國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)(International osteoporosis foundation，IOF)推薦的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)一分鐘測試題是一種簡便、廉價(jià)、有效的初篩工具。其主要條目包括：1.您是否曾經(jīng)因?yàn)檩p微的碰撞或者跌倒就會(huì)傷到自己的骨骼？2.您的父母有沒有過輕微碰撞或跌倒就發(fā)生髓部骨折的情況？3.您經(jīng)常連續(xù)3個(gè)月以上服用“可的松、強(qiáng)的松”等激素類藥品嗎？4.您身高是否比年輕時(shí)降低了(超過3 cm)？5.您經(jīng)常大量飲酒嗎？6.您每天吸煙超過20支嗎？7.您經(jīng)?；几篂a嗎？(由于消化道疾病或者腸炎而引起)8.女士回答：您是否在45歲之前就絕經(jīng)了？9.女士回答：您是否曾經(jīng)有過連續(xù)12個(gè)月以上沒有月經(jīng)(除了懷孕期間)?10.男士回答：您是否患有陽痿或者缺乏性欲這些癥狀？只要其中有一題回答結(jié)果為“是”，即為陽性。

國內(nèi)學(xué)者[18]將該工具作為評(píng)價(jià)方法，探索其在評(píng)價(jià)絕經(jīng)后女性超聲骨密度變化中的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，IOF骨質(zhì)疏松一分鐘測試題可以簡便、有效地反映骨質(zhì)疏松骨密度改變，特別對(duì)于測試問題 2 或問題 4 陽性的絕經(jīng)后女性應(yīng)引起高度警惕，建議及早診治。

2.3 Garvan nomogram評(píng)估工具

Garvan nomogram骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具(the Garvan fracture risk calculators，GFRC)是由澳大利亞國際健康醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)基于2216例調(diào)查人群為期15年的隨訪數(shù)據(jù)，通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的方法，建立骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，進(jìn)而開發(fā)出骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[19]。此工具包括了2種模型，即Garvan nomogram I(模型I)需提供4個(gè)變量(年齡、骨密度、既往骨折史、摔倒次數(shù))，Garvan nomogram II(模型II)需提供4個(gè)變量(年齡、體重、既往骨折史、摔倒次數(shù))，計(jì)算機(jī)可自動(dòng)全面評(píng)估5年和10年內(nèi)個(gè)體骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)，以及特定髖部部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)[20]。

S. K. Sandhu[21]等基于200例人群樣本(144名女性，56名男性)，對(duì)比了Garvan nomogram與FRAX工具對(duì)于骨折預(yù)測的準(zhǔn)確性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種工具對(duì)于女性骨折發(fā)生的預(yù)測性能相當(dāng)，對(duì)男性骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測時(shí)Garvan nomogram要優(yōu)于FRAX。Garvan nomogram僅僅基于澳大利亞60歲以上人群分析得出，其外推行值得商榷，故在澳大利亞以外地區(qū)應(yīng)用前，應(yīng)進(jìn)行有效性的研究，以證實(shí)此方法是否可應(yīng)用于該地區(qū)人群。

2.4 QFracture?算法

Julia Hippisley-Cox[22]基于一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，納入英格蘭和威爾士兩地118 3663名女性和117 4232名男性，年齡集中于30至85歲之間。主要針對(duì)兩項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行計(jì)算，即骨質(zhì)疏松性骨折以及全科醫(yī)師記錄的髖部骨折事件率。來自英國的研究者提出新的用于骨質(zhì)疏松性骨折和髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測算法(QFracture Scores)。由于不需要通過實(shí)驗(yàn)室檢測，此算法可用于初級(jí)保健和個(gè)人的自我評(píng)估。通過驗(yàn)證，年齡、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三環(huán)類抗抑郁藥的使用、外傷史、肝病和皮質(zhì)醇使用的情況是男性骨質(zhì)疏松性骨折的首要因素。而激素替代療法、吸煙、飲酒、父母的骨質(zhì)疏松癥病史、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、心血管疾病、2型糖尿病、哮喘、三環(huán)類抗抑郁藥、皮質(zhì)類固醇使用、摔倒史、更年期癥狀、慢性肝病、胃腸道吸收不良和其他內(nèi)分泌歷史疾病則是女性患病的主要風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)比FRAX算法，QFracture對(duì)于髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)也有良好的鑒別和校準(zhǔn)性能，不僅可對(duì)10年后的骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)作出估計(jì)，還可以對(duì)被測者1年、2年、5年的風(fēng)險(xiǎn)作出預(yù)測。針對(duì)男性的預(yù)測AUC值高達(dá)0.86，對(duì)女性的AUC值高達(dá)0.89，提示該工具有良好的預(yù)測準(zhǔn)確性。并且該工具包括了更多的預(yù)測條件，可以更準(zhǔn)確地在初級(jí)保健人群使用。

2.5 亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩選工具 (Osteoporosis Selfassessment Tool for Asians， OSTA)

OSTA工具基于亞洲8個(gè)國家和地區(qū)絕經(jīng)后婦女的研究，收集多項(xiàng)骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素并進(jìn)行骨密度測定，從中篩選出11個(gè)與骨密度具有顯著相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素，再經(jīng)多變量回歸模型分析，得出能最好體現(xiàn)敏感度和特異度的二項(xiàng)簡易篩查指標(biāo)，即年齡和體重。OSTA的計(jì)算公式如下：(體重-年齡)×0.2[23]。但臨床使用該評(píng)估工具，仍存有爭議。2008年Gourlay[24]發(fā)文指出，OSTA 基本上可以在大多數(shù)地區(qū)使用，敏感度在85%以上，特異性卻小于48%。

2.6 北京友誼醫(yī)院骨質(zhì)疏松自我評(píng)估工具(BFH-OST)

Ma[25]等人基于一項(xiàng)橫斷面研究，以問卷調(diào)查方式對(duì)1721名絕經(jīng)后漢族女性調(diào)查，并對(duì)他們的骨密度進(jìn)行DXA測量。基于邏輯回歸分析，建立了新的預(yù)測模型，即北京友誼醫(yī)院骨質(zhì)疏松自我評(píng)估工具(BFH-OST)。生成的受試者工作特征曲線較之于OSTA預(yù)測準(zhǔn)確性更強(qiáng)。

在篩查中，年齡、體重、身高、體重指數(shù)、45歲后骨折史，脆性骨折家族史、吸煙和過量飲酒是骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的危險(xiǎn)因素。然而，初潮及絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、妊娠和生產(chǎn)次數(shù)不屬于危險(xiǎn)因素范疇無關(guān)。Logistic回歸分析最終顯示，BFH-OST工具的變量主要包括年齡、體重、身高、45歲后骨折史。較之于OSTA，其敏感性為73.6%，特異性為72.7%，ROC曲線下面積達(dá)到0.797。BFH-OST聯(lián)合DXA，可有效預(yù)測絕經(jīng)后女性，尤其是絕經(jīng)后漢族女性骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)然，該工具也有一定的局限性。其所有受試者均來自社區(qū)衛(wèi)生院，且大多患者大多分布在研究醫(yī)院附近。因此，樣本人群不能完全代表實(shí)際的女性。此外，該項(xiàng)研究的人口結(jié)構(gòu)多集中在北京，也不同于實(shí)際人口結(jié)構(gòu)，這可能使該工具的外推性降低。

2.7 具有中醫(yī)特色的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型

國內(nèi)慢病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究尚處于起步階段。在中醫(yī)藥領(lǐng)域，慢病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型的研究應(yīng)結(jié)合中醫(yī)特色開展預(yù)防實(shí)踐?，F(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型中，基于西醫(yī)危險(xiǎn)因素、中醫(yī)特色癥狀體征或證候要素的疾病風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)預(yù)測的研究還較為缺乏，對(duì)滿足臨床實(shí)際應(yīng)用的需求尚不能完全滿足。

國內(nèi)有研究[19]嘗試基于2009-2011年隨訪到的1498例患者數(shù)據(jù)，構(gòu)建絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。該研究以發(fā)生絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨折的時(shí)間為結(jié)局變量，經(jīng) Cox 單因素分析，篩選出骨密度值、年齡、絕經(jīng)年限、分娩次數(shù)、目眩、下肢拘攣 6 個(gè)因素為影響絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)危險(xiǎn)因素。經(jīng)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC)分析得出，在不納入患者BMD檢測值的情況下，僅依靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)危險(xiǎn)因素和中醫(yī)癥狀相關(guān)信息，能夠起到與測量BMD值相類似的效果。

3 總結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)提高，大樣本臨床試驗(yàn)的實(shí)施，骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具的實(shí)用性、準(zhǔn)確性均有不同程度提高。然而，相關(guān)儀器檢測仍然具有輻射、價(jià)格昂貴等局限，現(xiàn)有的骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型也因樣本量、隨訪時(shí)間或危險(xiǎn)因素片面而致模型外推性受限。同時(shí)，現(xiàn)有預(yù)警模型納入的指標(biāo)缺少中醫(yī)證候要素內(nèi)容，亦未考慮中醫(yī)證候要素連續(xù)三年縱向數(shù)據(jù)變化對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折早期預(yù)警準(zhǔn)確性的影響作用，無法充分展現(xiàn)中醫(yī)證候要素在疾病早期預(yù)警中可能存在的非線性效應(yīng)。因此，基于大樣本人群長期隨訪研究，篩選目標(biāo)人群相關(guān)危險(xiǎn)因素并結(jié)合中醫(yī)證候要素，構(gòu)建符合我國骨質(zhì)疏松性骨折高危人群特征的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型十分必要，也為該病的二級(jí)預(yù)防提供有效和實(shí)用的方法。