高分辨率肛門鏡檢查技術(shù)的應用進展

黃恩杰 綜述 羅 新 審校

(暨南大學附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣州 510630)

高分辨率肛門鏡(high-resolution anoscopy，HRA)是應用于肛管和肛門及周圍區(qū)域病變診治的一項特殊技術(shù)，工作原理與陰道鏡相似，是目前診斷肛門癌及肛門上皮內(nèi)瘤變(anal intraepithelial neoplasia, AIN)的首選檢查手段[1]。人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染與生殖系統(tǒng)腫瘤和生殖器疣密切相關(guān)，可以引起包括宮頸、陰道、外陰、陰莖、肛門及肛周等多個部位病變甚至腫瘤的發(fā)生。因此，臨床醫(yī)師逐漸開始在婦產(chǎn)科領域應用HRA檢查技術(shù)，但目前尚缺乏有規(guī)模的研究。本文結(jié)合HPV感染所致外生殖器腫瘤以及國內(nèi)外HRA檢查技術(shù)的應用進展進行文獻總結(jié)。

1 HRA檢查技術(shù)的發(fā)展歷程及臨床應用

1925年德國醫(yī)生Hans發(fā)明陰道鏡，并應用于宮頸病變的檢查。隨后，由于宮頸與肛門/肛管具有共同的組織來源及診治的需要，1991年美國加利福尼亞大學首次將陰道鏡應用于會陰及肛門/肛周檢查。為與陰道鏡區(qū)分，在1995年將這項新技術(shù)命名為HRA。目前，HRA檢查采用高分辨率的雙鏡頭顯微鏡，可以對鏡下組織放大25～40倍后進行觀察、活檢及輔助手術(shù)定向損毀病灶。

HRA檢查技術(shù)與陰道鏡在臨床上的應用方法相似，通過觀察肛門/肛周上皮結(jié)構(gòu)及血管形態(tài)，發(fā)現(xiàn)與惡性腫瘤相關(guān)的異型上皮、異型血管，指導可疑病變部位的活組織檢查。不同之處在于HRA的分辨率要求比陰道鏡更高，放大倍數(shù)至少為25倍，配合使用的活檢鉗也更小，每次鉗咬的組織大小≤3 mm[1]。在行HRA引導下活檢術(shù)時，患者一般取左側(cè)臥位，若女性行陰道鏡檢查后需要行HRA檢查，仍可直接取截石位。操作前，首先對肛周及肛門進行局部麻醉，在潤滑肛門后放置肛門窺器，插入HRA鏡頭，在強光照射下，通過陰道鏡的光學放大系統(tǒng)檢查肛門及肛周區(qū)域，尤其注意鱗柱狀上皮交界部位，觀察檢查黏膜、血管有無病變。觀察完后，行醋酸白試驗，用含3%或5%醋酸的4 cm×4 cm紗塊置于肛管處約1 min，使肛門黏膜充分吸收醋酸溶液，然后再做以上觀察[1～3]。必要時加用盧戈氏碘溶液，可以用于區(qū)分高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithlial lesion，HSIL)與低度鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithlial lesion，LSIL)。HSIL病變部位因缺乏糖原而變黃，而正常的黏膜則變?yōu)榧t褐色。對醋酸白試驗陽性者需描述其病變部位、輪廓及邊緣，并進一步觀察血管是否發(fā)生改變，如出現(xiàn)斑點狀血管、鑲嵌、顆粒狀、蜂窩狀或色素過度沉著等改變，還需要針對性對病變部位進行活檢取材，尤其注意可疑的病變部位，包括黏膜、血管、肛管鱗柱狀上皮交界處等。Silvera等[4]將肛管分為4個象限，對懷疑HSIL病變區(qū)進行標準活檢，隨機活檢取材于未顯示HSIL區(qū)域，發(fā)現(xiàn)隨機活檢可將HSIL人群的檢出率提高9.8%，HSIL活檢的診斷率提高12.7%。因此，對于活檢組織取材的部位尚存爭議，需要進一步研究以提高HRA對肛門病變的診斷能力。HRA檢查技術(shù)與陰道鏡另外一個不同之處是該技術(shù)可直接定位病變部位下引導較為精準的手術(shù)切除病灶，以根治高級別AIN(high-grade AIN，HGAIN)或癌灶，對病變周圍或病灶下方組織并無損傷[5]。陰道鏡用于觀察診斷，HRA則實現(xiàn)診斷與微創(chuàng)治療相結(jié)合，使病人得到及時治療，療效也更為明顯。

2 HRA檢查技術(shù)的臨床價值及缺憾

HRA檢查技術(shù)在診斷肛門/肛周病變具有很大的優(yōu)勢。HRA檢查及其引導下活檢是目前診斷肛門癌及AIN的金標準。Goon等[6]認為HRA檢查技術(shù)也可用于肛門癌及AIN術(shù)后隨訪的輔助檢查，尤其對于細胞學檢查異常及人類獲得性免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者，可減少兩者復發(fā)的機率。

盡管HRA檢查技術(shù)的操作方法與陰道鏡相似，但比陰道鏡更具有挑戰(zhàn)性。這是因為肛門、肛管等部位有較多的皺褶、肛竇，除外還有糞便、黏液，甚至痔瘡等干擾因素，使一些隱蔽的部位難以觸及，對未進行培訓或經(jīng)驗不足的操作者來說容易漏診、誤診。雖然在美國的部分城市如舊金山、紐約應用HRA檢查來篩查和治療肛門癌和AIN多年，但仍存在一定漏診與誤診。Hillman 等[7]指出只有在接受過HRA檢查技術(shù)操作培訓的醫(yī)師并且經(jīng)過一定的操作經(jīng)驗的累積才能進行較有效的篩查及干預。為提高HRA檢查的準確度，減少漏診、誤診，除加強對操作醫(yī)師的培訓外，Cachay等[8]也嘗試對鏡下圖像進行三維成像處理，并將HRA圖像與臨床病史相結(jié)合，從而提高HRA檢查的準確率，但對診斷的準確性及敏感度尚未有具體的研究。此外，Goldstone等[9]研究顯示肛門HSIL患者行消融手術(shù)破壞病變部位后復發(fā)率仍較高，尤其HIV陽性者，但發(fā)展至肛門癌的可能性則很低。HIV陽性者1、2、3年復發(fā)率分別為53%、68%、77%，HIV陰性者1、2、3年復發(fā)率分別為49%、57%、66%。這種情況可能與HPV持續(xù)性感染及病人隨訪率低有關(guān)。因此，無明確臨床意義的非典型鱗狀細胞(atypical squamous cells of undetemined significance，ASCUS)、HSIL和HGAIN患者及肛門病變高危人群因具有很高的復發(fā)率，在早期的3～6個月應行HRA復查，減少復發(fā)率。

HRA檢查技術(shù)的診斷標準一直沿用宮頸陰道鏡的標準，但Camus等[10]提出異議，認為肛門部位的組織特點與宮頸有所不同，HRA檢查并不能完全使用宮頸陰道鏡標準。上皮及血管形態(tài)是HRA檢查觀察的基本內(nèi)容，提出HRA檢查技術(shù)的診斷標準至少包括：醋酸白試驗陽性，盧戈氏碘染未著色，不規(guī)則上皮形態(tài)(組織易脆性、潰瘍樣改變等)及血管形態(tài)改變(斑點狀改變、馬賽克樣改變或不典型血管)。Camus等[10]采用以上標準使HSIL陽性檢測率提高至68.6%。盧戈氏碘染色對提高HRA檢查技術(shù)初學者的診斷能力有幫助。

3 HRA檢查技術(shù)在婦科領域悄然興起及應用前景

3.1 HPV感染相關(guān)女性生殖器惡性腫瘤的流行病學

HPV是一種無包膜的閉合環(huán)狀雙鏈DNA病毒，能夠以整合的形式導致宿主細胞發(fā)生惡變，并具有宿主和組織特異性。目前，已發(fā)現(xiàn)的HPV型別有200種左右，約40種型別可感染生殖器及肛門/肛周區(qū)域，其中以HPV 16、18型致癌力及感染率最高。全球由可預防或治療的感染引起的惡性腫瘤病例中，HPV感染所導致的癌癥位居第2位，在欠發(fā)達國家地區(qū)該發(fā)生率更高，美國的一項調(diào)查顯示2008～2012年約有38 793例HPV感染相關(guān)癌癥發(fā)生，其中女性占比約為59%[11，12]。

由于HPV感染率上升及篩查手段和健康知識的普及，近年來發(fā)病率罕見的外陰、陰道癌及肛門癌的患病人數(shù)增加，且呈年輕化的趨勢[12，13]。盡管外陰、陰道癌及其癌前病變的發(fā)生發(fā)展機制尚未明確，但國內(nèi)外研究顯示其發(fā)病率上升及年輕化趨勢與持續(xù)性高危型HPV的感染密切相關(guān)[14～17]。與宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)相似，外陰上皮內(nèi)瘤樣病變(vulvar intraepithelial neoplasia，VIN)和陰道上皮內(nèi)瘤樣病變(vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN)分別為外陰癌和陰道癌的癌前病變，其組織學上表現(xiàn)為外陰、陰道上皮內(nèi)出現(xiàn)異型細胞，但外陰及陰道缺乏宮頸上皮化生活躍的移行帶區(qū)，兩者發(fā)病率相比CIN要低很多。根據(jù)病理形態(tài)學、生物學及臨床特點，VIN又可分為普通型VIN和分化型VIN。由于大多數(shù)患者無癥狀或僅出現(xiàn)瘙癢、灼熱感等非特異性癥狀，觸診難以發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生在診斷上容易出現(xiàn)漏診、誤診而耽誤治療。

3.2 HRA檢查技術(shù)在婦科外生殖器病變檢查的興起

HPV適于生活在潮濕、溫暖的環(huán)境中，而外陰、陰道、宮頸、肛門等毗鄰的部位恰好提供這樣一個適宜的場所。它們既互相獨立，又互相影響、互相聯(lián)系。Sehnal等[18]報道有約一半CIN 2級以上女性合并肛門高危型HPV感染。Santoso等[19]對有宮頸、陰道及外陰癌前病變的女性中行HRA檢查，約12.2%可檢出AIN。Heráclio等[20]對324例CIN或?qū)m頸癌進行HRA肛門檢查，204例(63%)有肛門病變，其中35例疑診為AIN，對這35例取活檢進行病理細胞學檢查，其中19例確診為AIN。HPV感染的CIN 3級患者，其外陰、陰道及肛門肛管病變的發(fā)生率也相應增高。Edgren 等[21]對1969～2004年超過370萬人群進行全國性隊列研究，HPV感染所致的CIN 3級女性在外陰、陰道及肛門的惡性腫瘤的發(fā)病率比例(incidence rate ratios，IRRs)比正常女性要高，其中陰道癌、外陰癌、肛門癌的IRRs分別為6.74、2.22、4.68。郝敏等[22]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性宮頸細胞學檢查的靈敏度有所下降，分化型VIN發(fā)生于絕經(jīng)后女性，與HPV感染無關(guān)[23]。因此，臨床醫(yī)師進行宮頸病變篩查時，應該要意識到宮頸病變與外陰、陰道及肛門腫瘤的聯(lián)系，尤其注意對高危型HPV感染及HIV陽性患者進行相應篩查。

HRA檢查技術(shù)恰好提供了一座橋梁，將女性外生殖器及肛門/周連接起來。對于HPV感染的女性，婦科醫(yī)生在診治上往往只針對宮頸，而忽視外陰、肛門/周部位的檢查。HRA檢查技術(shù)能彌補該方面的缺陷，對預防外陰、肛門/周病變有較為重要的臨床意義，尤其是宮頸癌或CIN病人。HRA檢查技術(shù)在國外提出并應用于臨床20余年，但由于HRA檢查技術(shù)學習周期長，且HRA檢查費用較高及經(jīng)過技術(shù)培訓醫(yī)生缺乏，目前HRA技術(shù)在國內(nèi)的開展存在較大局限性。盡管如此，由于HRA技術(shù)與陰道鏡技術(shù)操作方法相似，具有陰道鏡技術(shù)操作經(jīng)驗的醫(yī)師學習該技術(shù)具有一定的優(yōu)勢，這也是HRA檢查技術(shù)能在婦科領域興起并應用于臨床實踐的一個重要基礎。

3.3 HRA檢查技術(shù)在婦科領域的應用前景

既往在HRA檢查技術(shù)檢查領域，陰道鏡醫(yī)生與肛腸外科醫(yī)生間沒有很好的銜接，肛腸外科醫(yī)生主要針對肉眼可見的肛門病變進行診療，而陰道鏡醫(yī)生只針對外陰、陰道、宮頸的癌前病變進行診斷。鑒于HPV感染與肛門癌及女性生殖器腫瘤密切相關(guān)，HRA檢查技術(shù)的應用不應僅局限于肛腸外科，婦科醫(yī)師應該也掌握HRA檢查相關(guān)技術(shù)，將陰道鏡與HRA檢查相結(jié)合，提高對女性外生殖器及肛門/周腫瘤的檢出率。

根據(jù)目前HRA檢查技術(shù)在臨床上的應用情況，HRA檢查適用于以下人群：①肛管及肛周與外生殖器細胞學檢查結(jié)果異常者，如ASCUS者；②手術(shù)切除的肛門與生殖器部位的疣狀組織，病理組織學診斷結(jié)果是HGAIN者；③肛門瘙癢、肛門出血、明顯的肛門內(nèi)外團塊狀贅生物、肉眼觀察難以確定病變細微結(jié)構(gòu)者，需放大后進一步觀察；④短期內(nèi)出現(xiàn)迅速增大的肛門團塊狀贅生物等癥狀者；⑤肛門癌及AIN術(shù)后需復查與監(jiān)測的輔助檢查者；⑥高危型HPV感染且有宮頸癌前病變病史或HIV陽性者；⑦宮頸癌及癌前病變術(shù)前指導切除范圍。

HRA檢查技術(shù)在中國推廣已有6年，但由于檢查費用較高及操作人員技術(shù)不成熟，目前開展HRA檢查技術(shù)及相關(guān)培訓的僅有上海等發(fā)達城市。婦科醫(yī)生有必要重視HRA檢查技術(shù)的應用，投入一定的時間和精力，包括操作、觀察、病理等方面，以防漏診、誤診，以熟悉掌握該技術(shù)，使患者能得到及時治療。綜上所述，無論在婦產(chǎn)科還是肛腸外科，HRA檢查技術(shù)的應用對提高外生殖器及肛門/肛周腫瘤的診治有確切的需求，但根據(jù)目前國內(nèi)開展HRA檢查技術(shù)培訓及應用的情況，仍需要加強技術(shù)人員的培訓及宣傳。

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