神經酰胺與特應性皮炎相關性研究進展

常玉靈 高金平 張學軍

230000合肥，安徽醫(yī)科大學皮膚病研究所 安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚性病科

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）的發(fā)病機制尚不清楚，可能與遺傳因素、免疫因素、皮膚屏障功能障礙、精神因素及生活習慣與環(huán)境因素相關。然而有研究顯示，AD發(fā)病的首要機制可能是皮膚屏障功能障礙，特別是脂質中神經酰胺含量的減少是皮膚屏障功能受損的主要原因之一［1］。神經酰胺在維持皮膚屏障功能方面有重要作用，因此關于神經酰胺與AD的相關性研究，對分析不同嚴重程度AD患者的皮膚狀態(tài)、指導臨床用藥有重要意義。

一、神經酰胺

人體皮膚是免疫系統(tǒng)的第一道防線，其中角質層是防止外界物質進入人體和體內水分丟失的主要屏障［2］。角質層細胞間脂質主要包括神經酰胺、膽固醇和游離脂肪酸以及極少量磷脂，其中神經酰胺約占50%，是細胞間脂質的主要成分。

神經酰胺由1個偶數鏈脂肪酸（2～28個碳鏈）通過酰胺鍵與1個鞘氨醇堿基連接而成，是鞘脂代謝中的關鍵化合物，并且作為各種細胞過程的重要第二信使，包括細胞周期停滯、分化、衰老、凋亡等［3］。神經酰胺的功能主要有調節(jié)皮膚水分流失（水合作用）、維持皮膚屏障功能、粘和作用、抗衰老、抗腫瘤、美白等，對角質層內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)尤其重要，其中水合作用是形成皮膚物理屏障的重要基礎。神經酰胺主要在表皮顆粒層的角質形成細胞合成，然后運送至角質層的板層小體中，在此過程中神經酰胺、游離膽固醇及游離脂肪酸的含量均逐漸增高［4］，共同形成防止皮膚水分丟失的屏障。由此可見神經酰胺在皮膚屏障中發(fā)揮著關鍵作用，若從表皮中除去神經酰胺，則表皮的屏障功能幾乎完全喪失。

二、神經酰胺與AD

屏障功能障礙和炎癥反應是AD患者主要的皮膚表現。AD患者皮膚屏障功能障礙是由角質層結構異常、脂質含量下降、表皮角質層中絲聚蛋白缺乏等因素引起。研究證實，皮膚屏障功能受損的主要原因之一是神經酰胺的缺乏［1］，導致表皮角質層的保水能力降低，經表皮水分丟失增加，患者皮膚干燥。有研究報道，AD患者不僅在皮損部位表現為神經酰胺的含量明顯降低，非皮損區(qū)也表現為屏障功能障礙及神經酰胺含量較正常人降低［5］。其次AD患者皮脂腺發(fā)生變化，分泌脂質的能力降低［6-7］，引起角質層脂類的含量與不飽和脂肪酸的含量減少，皮膚表面酸性物質減少，pH值升高，導致脂代謝相關酶類的活性降低［8］，表皮神經酰胺進一步減少，加重皮膚屏障功能的異常狀態(tài)。因此可以認為，神經酰胺含量的減少在AD皮膚屏障功能障礙方面占有重要地位。另外，AD患者的反復搔抓及人們衛(wèi)生意識的普遍提高，注重皮膚的清潔，但過度洗滌并使用清潔劑，破壞了皮膚的屏障功能［9］，會導致皮膚長期處于過度清潔、皮脂大量丟失、經表皮水分丟失增加的狀態(tài)，加重患者皮膚干燥、裂隙的狀況，在一定程度上促使AD的發(fā)生。

AD患者炎癥反應主要是由于Th1、Th2細胞的比例發(fā)生改變［10］，表現為Th1細胞活性降低，Th2細胞活性增強，相關細胞因子（如IL-4、IL-6、IL-10）增多，一方面刺激機體產生相應的抗體，導致機體容易發(fā)生過敏反應；另一方面有研究報道，Th2型細胞因子增多，導致神經酰胺的表達水平降低，引起皮膚屏障功能障礙加重［11-12］，進而加重AD。

AD患者的皮膚屏障功能障礙與炎癥反應在一定程度上相互影響。神經酰胺能夠抑制炎癥因子的產生從而抑制炎癥反應，而AD患者皮膚屏障功能受損，皮膚完整性遭到破壞，表皮中的神經酰胺含量減少，細胞間黏著力降低，導致細胞間隙增大，抑制炎癥反應的能力隨之下降［13］，皮膚表面微生物容易進入人體內，比較容易感染病原體。

三、AD患者表皮中神經酰胺缺乏的機制

AD患者表皮中神經酰胺缺乏主要與板層顆粒的成熟及傳送過程的障礙、皮膚內神經鞘磷脂脫酰酶及葡糖苷酰鞘氨醇脫酰酶活性的增加有關。AD患者表皮神經酰胺的合成過程中，板層顆粒的成熟及傳送出現障礙，引起角質層神經酰胺嚴重缺乏［14］。表皮中神經酰胺的減少可能是葡糖苷酰鞘氨醇的代謝改變所致。研究發(fā)現，AD患者皮損區(qū)及非皮損區(qū)角質層中葡糖苷酰鞘氨醇脫酰酶表達水平升高，葡糖基鞘氨醇含量顯著增加，導致?；窠涻０非绑w減少，進而引起葡糖基鞘氨醇和游離脂肪酸增高，神經酰胺含量降低［15］。與健康人相比，AD患者的皮損區(qū)與非皮損區(qū)神經鞘磷脂脫酰酶的活性均增高，提示神經酰胺的缺乏與神經鞘磷脂脫酰酶有關［16］。

四、神經酰胺對AD的修復作用

正確沐浴、外用保濕劑對AD的治療非常重要，保濕劑的使用對于有疾患的皮膚來說，可降低疾病的嚴重程度，減輕患者的痛苦，提高其他藥物治療效果的同時減少藥物的不良反應，改善皮損區(qū)外觀，提高生活質量，修復表皮屏障，加速疾病的恢復［17］。研究證實，神經酰胺不僅能修復皮膚屏障功能，還能抑制炎性因子的生成，從而抑制炎癥反應［18］，因此含神經酰胺的保濕劑可以減少炎癥因子的表達，降低經表皮水分丟失量，增強皮膚的水合作用，減輕皮損的嚴重程度。對于AD患者，含有神經酰胺的保濕劑可延緩皮膚水分的揮發(fā)，顯著改善患者的皮膚干燥癥狀，具有良好的修復表皮屏障的功能［19］，因此在AD的治療中應用很廣，在緩解期可以僅使用潤膚劑，促進皮膚屏障恢復，維持病情穩(wěn)定；在發(fā)作期主要采用糖皮質激素、他克莫司等外用藥，對AD的治療有效是由于其抗炎作用而不是任何恢復角質層神經酰胺作用［20］，對神經酰胺含量的改變無效果［21］，但是潤膚劑可以作為這些藥物的基礎治療，能夠緩解患者的皮膚屏障功能，增加其他藥物的療效［5］。神經酰胺是表皮中含有的天然保濕因子，不僅能夠增加表皮中脂質含量，促進自身脂質合成與分泌，而且能夠調節(jié)角質細胞的代謝過程，是一種典型的能夠更新角質層的治療劑，可以有效緩解AD的癥狀。因此開發(fā)保濕劑，原料應首選表皮內存在的天然保濕因子-神經酰胺。

五、展望

神經酰胺含量在AD的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。對于不同嚴重程度的AD患者，皮膚中神經酰胺含量的具體差異仍不明確，需進一步研究。對于AD患者如何早期識別，確診后如何改善患兒生活質量、提高療效，如何根據皮膚的狀態(tài)選擇合適的神經酰胺保濕劑以及積極研發(fā)更接近天然神經酰胺的類似物，仍需進行深入的研究。

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