中、重度特應(yīng)性皮炎的診斷和治療進展

孫曉麗 李鄰峰

100050北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科

特應(yīng)性皮炎（AD）是一種慢性、瘙癢性、炎癥性皮膚病。全世界的患病率成人達(dá)2%～5%，兒童達(dá)10%～20%［1］，其中20%屬于中、重度［2］。AD發(fā)病機制復(fù)雜，涉及免疫系統(tǒng)過度活化、上皮屏障功能障礙和皮膚微生物群失調(diào)等諸多方面［3-5］。輕度患者可外用潤膚劑、糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療［6］，中、重度患者常需聯(lián)合免疫抑制劑甚至生物制劑治療［7］。AD診斷標(biāo)準(zhǔn)眾多，如Hanifin和Rajka標(biāo)準(zhǔn)、Williams標(biāo)準(zhǔn)等［8］，但對于中、重度AD的診斷目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)從近年來國內(nèi)外常用的AD診療指南入手，結(jié)合近年中、重度AD患者進行的臨床試驗，對中、重度AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行評價并對其治療進展進行概述。

一、中、重度AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)

檢索2010年至今國內(nèi)外指南和臨床試驗中關(guān)于中、重度AD的界定標(biāo)準(zhǔn)，總結(jié)見表1。

從表1可以看出：①5種指南中，有4種推薦采用特應(yīng)性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）評分評估AD病情嚴(yán)重程度，其中1種指南明確表示SCORAD≥25為中、重度 AD，1種指南SCORAD≥20為中、重度 AD；②8項臨床試驗中，有6項采用SCORAD評分評估AD病情嚴(yán)重程度，其中3項采用SCORAD≥25為中、重度AD入組標(biāo)準(zhǔn)，2項采用SCORAD≥15為中、重度AD入組標(biāo)準(zhǔn)，1項采用SCORAD≥20為中、重度AD入組標(biāo)準(zhǔn)；③歐洲特應(yīng)性皮炎工作組/歐洲皮膚性病學(xué)會濕疹工作組（ETFAD/EADV）指南中，2009年SCORAD≥15為中、重度AD，2015年改為SCORAD≥25為中、重度AD，表明中、重度AD的界定標(biāo)準(zhǔn)較之前更為嚴(yán)格。Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)簡單易行，且特異性和敏感性與Hanifin和Rajka標(biāo)準(zhǔn)相似，更適用于臨床實踐需要，所以中國推薦采用Williams診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷AD［15］。SCORAD評分標(biāo)準(zhǔn)快速、簡單，包括客觀表現(xiàn)（皮損面積、皮損嚴(yán)重程度）和主觀癥狀（瘙癢和影響睡眠程度），在世界范圍內(nèi)應(yīng)用廣泛，曾被一些學(xué)者認(rèn)為是評價AD病情嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，推薦采用SCORAD評分法評估AD病情嚴(yán)重程度，以SCORAD≥25為界定中、重度AD的標(biāo)準(zhǔn)。

表1 診療指南和臨床試驗中對中、重度特應(yīng)性皮炎（AD）的界定標(biāo)準(zhǔn)

二、中、重度AD的治療

（一）治療現(xiàn)狀：中、重度AD治療困難，往往需要在個體化的基礎(chǔ)上采取綜合療法。孫彩虹和顧恒［23］綜合分析不同國家和地區(qū)AD治療指南認(rèn)為，患者健康教育及使用潤膚劑是基礎(chǔ)，同時應(yīng)避免各種可疑加重病情的因素。一線外用藥首選糖皮質(zhì)激素（激素），皮膚薄弱部位或不適用激素者可選用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，或二者序貫使用。研究表明，0.1%他克莫司軟膏與中強效激素抗炎效果相當(dāng)，1%吡美莫司乳膏與弱效激素相當(dāng)。長期外用激素應(yīng)注意局部感染、萎縮、多毛、毛細(xì)血管擴張等不良反應(yīng)。紫外線光療作為中、重度AD的二線療法，能調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能及相關(guān)炎癥介質(zhì)，適用于＞12歲的兒童及成人患者。通常需要堅持照射1～2個月，每周3次，但長期光療應(yīng)注意遠(yuǎn)期皮膚癌的風(fēng)險。Rodenbeck等［24］研究發(fā)現(xiàn)，窄譜中波紫外線（NB-UVB）和中等劑量的UVA-1是對AD最有效的光療方式。NB-UVB對慢性AD最有效，UVA-1適用于急性發(fā)作患者。Goeckerman療法（煤焦油+BB-UVB）對重度AD有效，但煤焦油致癌的風(fēng)險限制了它的普及；308 nm準(zhǔn)分子激光可能是局部難治性AD的較好選擇。兒童患者安全使用NB-UVB有據(jù)可查，但其他形式的光療研究文獻尚少，因此必須謹(jǐn)慎使用。濕包具有增加皮膚水合度，增強藥物吸收，減少搔抓，保護皮膚屏障的作用。Nicole等［25］研究發(fā)現(xiàn)，濕包可有效緩解急性中、重度AD患者的臨床癥狀，并建議將濕包療法作為對傳統(tǒng)治療無效的中、重度AD患者使用系統(tǒng)免疫抑制劑之前的一種治療手段。當(dāng)以上治療方法均無效時，在除外嚴(yán)重感染、活動性結(jié)核、腫瘤等疾病的情況下，可嘗試使用免疫抑制劑和新型生物制劑治療，如環(huán)孢素A（CysA）、硫唑嘌呤（AZA）、甲氨蝶呤（MTX）、嗎替麥考酚酯（MMF）等。Roekevisch等［26］通過回顧性研究，建議將環(huán)孢素A作為中、重度AD系統(tǒng)治療的一線用藥。研究表明，環(huán)孢素A較高的初始劑量可快速控制病情，為減少藥物不良反應(yīng)，待癥狀控制后應(yīng)逐漸減量至停藥，以預(yù)防復(fù)發(fā)，用藥期間需監(jiān)測患者的血壓、腎功能等。美國皮膚病學(xué)會對各免疫抑制劑應(yīng)用于AD的推薦等級及用量［7］總結(jié)見表2。短期、間斷使用有鎮(zhèn)靜作用的抗組胺藥可能對劇烈瘙癢繼發(fā)睡眠障礙的AD患者有益［7］。無感染證據(jù)時，不推薦系統(tǒng)應(yīng)用抗生素。

（二）治療進展：

1.生物制劑：Dupixent（dupilumab）是一種全人源化抗IL-4受體α亞基的單克隆抗體，可抑制IL-4和IL-13通路信號過度轉(zhuǎn)導(dǎo)，降低血清IgE水平，抑制嗜酸性粒細(xì)胞聚集等。研究顯示［1］，Dupilumab治療中、重度AD臨床療效顯著（表現(xiàn)為瘙癢明顯減輕，皮損幾乎完全消退），且沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。當(dāng)前已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)治療成人中、重度AD［27］。Dupixent是目前第一個也是唯一一個獲批治療AD的生物制劑，可單獨用藥，也可與外用激素聯(lián)合，每隔1周皮下注射1次。

表2 美國皮膚病學(xué)會對各免疫抑制劑用于特應(yīng)性皮炎的推薦等級及用量總結(jié)

ustekinumab（烏司奴單抗）：是抗IL-12和IL-23共同亞單位p40的全人源性單克隆抗體，其特異性結(jié)合p40亞單位，干擾IL-12和IL-23介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，發(fā)揮抗炎作用。Khattri等［16］的一項Ⅱ期雙盲、安慰劑對照研究表明，烏司奴單抗治療成年中、重度AD的療效及安全性均較好，是一種非常有潛力的藥物。然而，Saeki等［28］關(guān)于烏司奴單抗治療日本重度AD患者的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究表明，烏司奴單抗與安慰劑相比，沒有表現(xiàn)出顯著的療效。綜合來看，烏司奴單抗治療AD是否有效仍需大量的臨床研究加以證實。

nemolizumab（CIM331）：是抗IL-31受體A的人源性單克隆抗體。IL-31主要由激活的CD4+Th2細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)控炎癥和免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化等。有研究報道，IL-31在瘙癢性濕疹病變中過度表達(dá)，AD患兒的血清IL-31水平與疾病嚴(yán)重程度顯著相關(guān)［29］。IL-31在AD瘙癢發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，抑制該途徑可能為改善AD患者的瘙癢癥狀提供抗組胺藥的替代方案［30］，所以IL-31成為止癢藥物研發(fā)的新靶點。Ruzicka等［31］研究表明，nemolizumab治療成人中、重度AD可有效緩解瘙癢，改善濕疹面積及嚴(yán)重程度指數(shù)，是一種非常有前景的藥物。

omalizumab（奧馬珠單抗）：是重組人源化抗IgE單克隆抗體，可選擇性與IgE受體結(jié)合，降低血游離IgE水平，改善炎癥反應(yīng)。有研究表明，約80%以上的AD患者血IgE水平升高。當(dāng)已致敏的機體再次接觸相同抗原時，由IgE介導(dǎo)引發(fā)Ⅰ型超敏反應(yīng)。奧馬珠單抗目前已被FDA批準(zhǔn)治療哮喘和慢性特發(fā)性蕁麻疹。盡管奧馬珠單抗可以降低血IgE水平，但臨床試驗表明，治療AD的療效目前尚存在爭議［32］。

rituximab（利妥昔單抗）：是人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，通過介導(dǎo)抗體和補體依賴的細(xì)胞毒作用殺死具有抗原提呈作用的B細(xì)胞或誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡，從而減少T細(xì)胞活化，進而減少炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放。對于利妥昔單抗治療中、重度AD的療效，盡管有治療成功的個案報道，但仍缺乏隨機、雙盲、安慰劑對照的大樣本臨床試驗加以支撐。

alefacept（阿來西普）、efalizumab（依法珠單抗）：是針對T細(xì)胞的生物制劑，目前認(rèn)為Th1/Th2平衡失調(diào)是特應(yīng)性皮炎重要的發(fā)病機制。阿來西普是淋巴細(xì)胞功能蛋白（LFA）-3（CD58）和免疫球蛋白（Ig）G的融合蛋白，可抑制T細(xì)胞活化并誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。有研究證明，阿來西普治療難治性AD有效［12］?？笴D11a的依法珠單抗可阻斷T細(xì)胞募集，但由于可導(dǎo)致進行性多灶性腦白質(zhì)病，當(dāng)前已撤出市場［12］。

etanercept（依那西普）、英夫利西單抗（infliximab）、adalimumab（阿達(dá)木單抗）：是腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，目前已被批準(zhǔn)治療銀屑病，但治療AD的臨床療效尚無定論。

pascolizumab（帕考珠單抗，IL-4受體拮抗劑）、mepolizumab（美泊珠單抗，IL-5拮抗劑）、tocilizumab（托珠單抗，IL-6受體拮抗劑）、Ixekinumab和 Brodalumab（IL-17及受體拮抗劑）等生物制劑，理論上均可針對AD免疫發(fā)病機制的某個環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，但具體療效及安全性如何，目前尚不清楚，仍在研究中［33］。

2.磷酸二酯酶抑制劑：apremilast是一種口服選擇性磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制劑，可減少環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥苷降解，抑制多種促炎癥介質(zhì)（PGE2、TNF-α、IL-2、IFN-γ、白三烯等）的生成而發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫作用。目前apremilast已完成了治療成人AD的Ⅱ期臨床試驗，療效和安全性俱佳。Saporito等［34］報道apremilast成功治療1例兒童中、重度AD的病例。但是apremilast治療中、重度AD的臨床療效仍需大樣本臨床試驗證實。Eucrisa（crisaborole）軟膏是一種外用選擇性PDE-4抑制劑，已被FDA批準(zhǔn)治療≥2歲輕、中度AD 患兒［35］。

3.人臍血干細(xì)胞療法：人臍血來源的干細(xì)胞皮下注射，可能通過降低IL-4、IgE水平，抑制肥大細(xì)胞脫顆粒等緩解AD的臨床癥狀。Kim等［18］研究人臍血干細(xì)胞治療中、重度AD患者的Ⅰ/Ⅱa期臨床研究表明，受試者的瘙癢及皮損嚴(yán)重程度均有明顯改善，且沒有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。干細(xì)胞療法對于中、重度AD可能是一種潛在有效的治療手段。

4.中醫(yī)中藥：中草藥制劑清心培土顆粒由白術(shù)、太子參、山藥、薏苡仁、白茅根、連翹、甘草、白鮮皮、珍珠粉9味中草藥組成，具有培土清心、除煩止癢的功效。Gu等［22］研究表明，清心培土顆粒用于治療兒童中、重度AD具有較高的療效及安全性。

三、結(jié)語

SCORAD評分在國內(nèi)外受到了較為廣泛的認(rèn)可，多數(shù)學(xué)者以SCORAD≥25為界定中、重度AD的標(biāo)準(zhǔn)。生物制劑是目前國際上中、重度AD的主要研究方向，磷酸二酯酶抑制劑、干細(xì)胞療法和中醫(yī)中藥等也已在中、重度AD臨床試驗中顯示出較好的前景。隨著未來研究的不斷深入和新型藥物的研發(fā)，中、重度AD的治療有望得到更加理想的療效。

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