特應(yīng)性皮炎治療挑戰(zhàn)及解決對(duì)策

王珊 馬琳

100045北京，國家兒童醫(yī)學(xué)中心首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是皮膚科常見炎癥性皮膚病，也是最受臨床和科研重視的疾病之一，該病嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，也給患兒及家庭乃至社會(huì)帶來較大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，合理地控制病情及護(hù)理可以減輕其負(fù)面影響。我們根據(jù)團(tuán)隊(duì)的臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合臨床診治現(xiàn)狀，分析AD治療過程中的挑戰(zhàn)及其解決方案。

一、對(duì)于糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）治療AD的認(rèn)知有待提高

外用激素治療AD是臨床應(yīng)用廣泛且有效的治療方法，但對(duì)輕中度AD療效不佳，一方面可能與外用藥物選擇不當(dāng)有關(guān)，另一方面則與醫(yī)囑的執(zhí)行不依從有關(guān)。前者源自醫(yī)生，后者源自患兒或家屬對(duì)外用激素不良反應(yīng)的恐懼，如皮膚萎縮、色素沉著、毛細(xì)血管擴(kuò)張、局部多毛等。隨著網(wǎng)絡(luò)普及，其不良反應(yīng)也為公眾熟知，以至忽略了其對(duì)疾病治療的正向作用，出現(xiàn)“激素恐懼”現(xiàn)象，嚴(yán)重影響AD患兒父母外用激素的依從性。在我科進(jìn)行的針對(duì)數(shù)百名臨床皮膚科醫(yī)生的調(diào)查結(jié)果表明：連續(xù)外用激素時(shí)間，38%醫(yī)生通常僅應(yīng)用3～7 d，50%醫(yī)生應(yīng)用1～2周，僅10%醫(yī)生應(yīng)用2周以上。此外，60%醫(yī)生擔(dān)心激素的不良反應(yīng)，80%醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)表明，外用激素不良反應(yīng)發(fā)生率＜10%。數(shù)據(jù)表明，目前皮膚科醫(yī)生存在“激素恐懼”現(xiàn)象，尤其對(duì)于患兒，大多數(shù)臨床醫(yī)生傾向選擇弱效激素或不選擇激素類藥物，且不敢足療程處方外用激素藥物，這從根本上影響了治療方案有效性，導(dǎo)致皮損嚴(yán)重程度與治療強(qiáng)度不相符合。

外用激素一直是治療AD的一線療法。早期、足量外用激素可以盡早控制炎癥，減輕瘙癢，打破“瘙癢-搔抓循環(huán)”，防止疾病向慢性發(fā)展。每周使用2 d間歇療法可減少或延遲AD皮損復(fù)發(fā)，這是其他外用藥物無法替代的。外用激素的選擇應(yīng)根據(jù)皮損程度及使用原則選擇合適強(qiáng)度的藥物及劑型。短期外用激素治療AD的安全性已得到肯定，間斷外用激素每周2次4個(gè)月的觀察也未見皮膚萎縮等局部不良反應(yīng)和系統(tǒng)吸收的證據(jù)［1-2］。我們經(jīng)驗(yàn)表明，規(guī)范外用激素2～6周，較少發(fā)生不良反應(yīng)，且大多數(shù)不良反應(yīng)如多毛、色素沉著等可在停止治療后逐漸恢復(fù)正常。正確認(rèn)識(shí)外用激素在AD治療中的地位和安全性是保證治療有效的必要環(huán)節(jié)，既有助于醫(yī)生消除自身的激素恐懼，又有助于指導(dǎo)患者打消激素恐懼心理，提高用藥依從性，達(dá)到較滿意的療效。

二、AD長(zhǎng)期管理意識(shí)有待提高

作為一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚病，AD治療需時(shí)較長(zhǎng)，而多數(shù)患者依從性不足，這也是造成其難治或治療失敗的主要原因之一，導(dǎo)致醫(yī)生誤認(rèn)為治療強(qiáng)度不足而升級(jí)了治療強(qiáng)度。國外調(diào)查研究表明，僅有32%患者能在外用藥治療期間定期復(fù)診［3］。據(jù)北京兒童醫(yī)院皮膚科AD?？崎T診統(tǒng)計(jì)，在已提供復(fù)診預(yù)約號(hào)源的前提下，僅16.7%患兒按要求2周后復(fù)診，6.3%患兒能堅(jiān)持3次門診復(fù)診，遠(yuǎn)低于國外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

患者依從性差的主要原因包括對(duì)疾病的認(rèn)知不足、治療方案復(fù)雜、對(duì)療效不滿意、就診不便以及擔(dān)心不良反應(yīng)。有報(bào)道＞80%患者在應(yīng)用激素期間表示恐懼，包括對(duì)皮膚萎縮、免疫抑制、生長(zhǎng)發(fā)育受限等的擔(dān)憂，導(dǎo)致患者失訪及治療失?。?］。國內(nèi)數(shù)據(jù)顯示，69.6%患兒家長(zhǎng)擔(dān)心激素治療的不良反應(yīng)［5］。為增加患兒的依從性，可采取措施包括：依據(jù)患兒的需求制定治療計(jì)劃，早期復(fù)診，主動(dòng)隨訪增加治療便利，與患兒或家屬就不良反應(yīng)進(jìn)行合理解釋，減少其對(duì)治療的恐懼。提高AD患兒的依從性，使病情得到長(zhǎng)期控制，提高患兒的生活質(zhì)量［6］。

三、維持治療的理念有待加強(qiáng)

AD的定義已表明其本質(zhì)是一種慢性復(fù)發(fā)性皮膚病，因其遺傳基礎(chǔ)及環(huán)境因素持續(xù)作用而難以“治愈”，故需長(zhǎng)期治療。既往AD治療理念是在每日應(yīng)用潤(rùn)膚劑基礎(chǔ)上，發(fā)作期聯(lián)合外用激素或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑抗炎治療，這種發(fā)作期給藥、以按需為基礎(chǔ)治療稱為被動(dòng)治療（reactive therapy）。2009年，Wollenberg等［7］提出“主動(dòng)治療（proactive therapy）”的概念，即發(fā)作早期使用集中強(qiáng)化的外用抗炎治療至皮損全部或大部分消退后，在原皮損部位繼之以長(zhǎng)期、小劑量、間歇外用抗炎治療，聯(lián)合外用潤(rùn)膚劑，目的是通過皮損部位使用最少量藥物和具有修復(fù)皮膚屏障功能作用的潤(rùn)膚劑以控制殘留的亞臨床炎癥，達(dá)到阻止、推遲和減少AD發(fā)作，保持長(zhǎng)期臨床緩解狀態(tài)。兩項(xiàng)0.05%氟替卡松乳膏、一項(xiàng)醋丙甲潑尼龍乳膏、0.1%他克莫司軟膏及0.03%他克莫司軟膏主動(dòng)治療AD患兒的研究結(jié)果均顯示，AD發(fā)作次數(shù)、治療時(shí)長(zhǎng)、藥物用量均明顯減少，緩解期明顯延長(zhǎng)，無論從療效指標(biāo)、生活質(zhì)量改善還是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)均證實(shí)了主動(dòng)治療的有效性［7-10］。目前主動(dòng)治療方案建議在末次發(fā)作期皮損最嚴(yán)重或最常發(fā)作部位，待常規(guī)治療緩解后，每周外用他克莫司軟膏或吡美莫司乳膏（如周一和周四）2 d、1～2次/d，針對(duì)重度AD可每周使用3 d，而輕度患兒可每周1 d，以減少復(fù)發(fā)［10］。

四、治療重度或難治性AD的更多方法尚待研究

重度或難治性AD治療是困擾皮膚科醫(yī)生另一難題。中外AD指南推薦在外用治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用系統(tǒng)治療藥物，如抗組胺藥、抗生素、激素、免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑等，但常因不良反應(yīng)及年齡的限制而應(yīng)用有限。

我們經(jīng)驗(yàn)表明，大多數(shù)重度或難治性AD患兒外用藥物療效不佳的原因與外用激素的強(qiáng)度及時(shí)間不足、患兒依從性差或日常護(hù)理不當(dāng)有關(guān)。在加強(qiáng)患兒及其家長(zhǎng)教育、指導(dǎo)正確用藥及皮膚護(hù)理基礎(chǔ)上，除抗組胺藥使用之外，絕大多數(shù)不需要聯(lián)合激素或免疫抑制劑等系統(tǒng)藥物。濕包裹療法（wetwrap treatment，WWT）是在外用藥物及潤(rùn)膚基礎(chǔ)上，使用內(nèi)層濕潤(rùn)外層干燥的雙層管狀繃帶或紗布包裹的一種治療模式［11］，是對(duì)于不適合應(yīng)用系統(tǒng)性藥物治療且反復(fù)難治性重度AD的替代選擇，尤其適合兒童AD的治療。我們亦對(duì)其進(jìn)行了臨床應(yīng)用探討，初步證明其治療兒童重度AD有效，值得臨床推廣應(yīng)用［12］。

此外，可根據(jù)情況配合光療。光療作為AD的二線治療，適用于一線治療失敗病例，窄譜UVB和UVA1是AD的最佳光療選擇。有研究表明，窄譜UVB治療成人AD 12周，可使AD積分指數(shù)（scoring atopic dermatitis index，SCORAD）降低50% ～68%，對(duì)于患兒亦可使病情緩解40%～68%［13-14］。但全身光療應(yīng)避免用于＜6歲患兒。

需特別注意的是，當(dāng)患兒臨床表現(xiàn)較重或伴其他表現(xiàn)如反復(fù)感染、血液系統(tǒng)異常、發(fā)育異常等時(shí)，或臨床療效與預(yù)期不符時(shí)，需警惕患兒是否為AD相關(guān)綜合征。包括一些免疫缺陷相關(guān)疾病，如Wiskott-Aldrich綜合征（WAS）、Netherton綜合征、高IgE綜合征、Omenn綜合征等。除此之外，還有Blau綜合征、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）、皮炎-多種嚴(yán)重過敏-代謝消耗綜合征（SAM）、腸病性肢端皮炎等，均需與AD相鑒別。

五、預(yù)防比治療更值得關(guān)注

由于AD無法“根治”，醫(yī)患雙方易出現(xiàn)“重治輕防”的情況。事實(shí)上，預(yù)防AD發(fā)生更為重要，核心在于保護(hù)皮膚屏障。

1.使用潤(rùn)膚劑：目的是形成穩(wěn)定的“磚墻結(jié)構(gòu)”。Simpson等［15］對(duì)124例有AD高危因素的新生兒進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，干預(yù)組自3周齡起每日至少2次全身涂抹潤(rùn)膚劑，對(duì)照組不使用潤(rùn)膚劑，6個(gè)月后干預(yù)組AD患病率顯著低于對(duì)照組，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低50%。Horimukai等［16］對(duì)118例有家族AD高危因素者進(jìn)行為期32周的早期潤(rùn)膚劑干預(yù)隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明，使用潤(rùn)膚劑明顯降低（32%）AD的患病率，但過敏的發(fā)生率無明顯差別。因此，嬰兒自出生后早期堅(jiān)持應(yīng)用潤(rùn)膚劑是安全有效預(yù)防AD的方法。

2.使用益生菌：目的是建立和維護(hù)微生態(tài)屏障。應(yīng)用益生菌預(yù)防AD雖是近年來的研究熱點(diǎn)之一，但目前缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2014年挪威針對(duì)40 614例兒童的大規(guī)模隊(duì)列研究表明，母親孕期補(bǔ)充含益生菌乳制品生育的孩子，在3歲時(shí)患AD和結(jié)膜炎的發(fā)病率較對(duì)照組明顯降低［17］。Wickens等［18］為425名母親自妊娠35周起至生育后6周、其嬰兒自出生至2歲均補(bǔ)充乳酸桿菌，發(fā)現(xiàn)孩子4歲時(shí)AD發(fā)病率明顯低于安慰劑組，提示益生菌對(duì)AD可能具有預(yù)防作用，但對(duì)于AD患兒，其AD評(píng)分并無明顯下降，提示其治療作用有限。也有部分臨床研究結(jié)果相反，Boyle等［19］對(duì)10項(xiàng)臨床對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)論是益生菌并不能有效治療AD，同時(shí)還有發(fā)生感染和腸缺血的風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)。因此，關(guān)于益生菌治療和預(yù)防AD的有效性尚有爭(zhēng)議，使用益生菌的劑量、最適給藥時(shí)間、用藥療程等也有疑義。世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）認(rèn)為，益生菌在治療或預(yù)防過敏性疾病方面尚無明確作用，需進(jìn)一步研究［20］。

3.補(bǔ)充維生素D：目的是通過調(diào)節(jié)免疫功能、修復(fù)屏障功能以及抵抗微生物而在AD發(fā)病中發(fā)揮積極作用［21］。然而補(bǔ)充維生素D預(yù)防AD目前缺乏可重復(fù)研究，且補(bǔ)充維生素D方法、劑量、時(shí)間需要更多設(shè)計(jì)周全的試驗(yàn)來證實(shí)。

AD治療目標(biāo)包括減少誘發(fā)因素、修復(fù)和重建皮膚屏障以及控制炎癥和感染。需要特別強(qiáng)調(diào)的是，國內(nèi)外指南中最為基本的治療內(nèi)容即為患者教育和基礎(chǔ)護(hù)膚，如何正確沐浴、潤(rùn)膚，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣。然而在臨床上我們發(fā)現(xiàn)，這也是最容易被醫(yī)生和患者忽視的內(nèi)容。在此基礎(chǔ)上，醫(yī)生需加強(qiáng)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)，糾正“激素恐懼”等治療誤區(qū)，重視長(zhǎng)期管理及維持治療，并聯(lián)合社區(qū)醫(yī)療積極采取AD預(yù)防措施。隨著對(duì)AD病因及發(fā)病機(jī)制深入了解，基礎(chǔ)研究及藥物研發(fā)不斷進(jìn)展，將有更多的治療方法選擇，解決AD治療指日可待。

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