腸道微生物環(huán)境與乳腺癌

人類自出生便開(kāi)始與環(huán)境中各種微生物相接觸，其中主要為細(xì)菌［1］。胃腸道是人體細(xì)菌的主要定植部位，約90%細(xì)菌分布于此［2］。腸道微生物的分布具有多樣性和復(fù)雜性的特點(diǎn)，從胃到結(jié)腸的細(xì)菌數(shù)量以及種類逐漸增加，并且每個(gè)部位分布的優(yōu)勢(shì)菌種也有所不同。隨著人體的生長(zhǎng)發(fā)育，體內(nèi)的腸道菌群也會(huì)不斷發(fā)生變化，但最終會(huì)趨于穩(wěn)定［3］。研究顯示，腸道菌群的構(gòu)成在一定程度上可以反映出宿主某些行為特征，如飲食、環(huán)境暴露、抗生素使用情況等［4］。

腸道菌群在人體的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中扮演了一個(gè)“共生生物”的角色，能夠保護(hù)人體免受病原微生物的入侵，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收［5］。當(dāng)腸道菌群出現(xiàn)異常時(shí)，會(huì)誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)多種問(wèn)題，如炎癥、腫瘤等。近年來(lái)隨著乳腺癌發(fā)病率的升高，關(guān)于腸道微生物與乳腺癌關(guān)系的研究也越來(lái)越多。因此，為更深入地研究腸道微生物菌群與乳腺癌之間的作用機(jī)制，探索基于腸道菌群調(diào)節(jié)對(duì)預(yù)防和治療乳腺癌的依據(jù)，本文就腸道菌群與乳腺癌之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 腸道菌群與乳腺癌臨床研究現(xiàn)狀

目前針對(duì)乳腺癌與腸道菌群之間關(guān)系的研究相對(duì)較少，但一些關(guān)鍵性研究仍值得關(guān)注。早在1990年，Mineli等［6］將糞便樣本提取液進(jìn)行孵育，光學(xué)顯微鏡下觀察計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前乳腺癌患者的腸道菌群與正常女性相比具有顯著性差異，主要表現(xiàn)在大腸桿菌、需氧鏈球菌、乳酸桿菌及非發(fā)酵菌的數(shù)目增多。隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)腸道菌群的研究也進(jìn)入了一個(gè)新的階段。Goedert等［7］利用16sRNA測(cè)序技術(shù)，對(duì)48例絕經(jīng)后乳腺癌患者以及48例正常女性進(jìn)行腸道菌群差異性研究結(jié)果顯示，與正常女性相比，絕經(jīng)后乳腺癌患者不僅腸道菌群的α多樣性降低，而且其β多樣性也發(fā)生了顯著的改變；與正常女性相比，絕經(jīng)后乳腺癌患者胃腸道中的梭菌科、普拉梭菌科、疣微菌科細(xì)菌數(shù)量明顯增加，而毛螺菌科、Dorea屬的細(xì)菌數(shù)明顯減少。該研究結(jié)果提示，腸道微生物菌群可能是通過(guò)雌激素依賴的信號(hào)通路影響乳腺癌發(fā)病。Luu等［8］選取了31例早期乳腺癌患者的糞便樣本，利用16sRNA基因測(cè)序技術(shù)對(duì)其菌群的組成進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示腫瘤的組織學(xué)分級(jí)越高，其胃腸道中布勞特氏菌數(shù)目越多。此外，該研究還觀察到胃腸道中普拉梭菌、厚壁菌、布勞特氏菌數(shù)目在不同體質(zhì)量指數(shù)的早期乳腺癌患者中有顯著性差異。

2 腸道菌群與雌激素代謝

臨床研究顯示，乳腺癌患者腸道菌群的組成與正常人群相比具有顯著性差異，腸道菌群中的葡萄糖醛酸酶能夠促進(jìn)雌激素再吸收，而雌激素水平又與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)，因此腸道菌群可能是通過(guò)與人體內(nèi)雌激素相互作用進(jìn)而影響了乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展［3］。研究顯示，雌激素能夠促進(jìn)乳腺正常上皮細(xì)胞和癌細(xì)胞增殖［9］。人體內(nèi)的雌激素主要來(lái)自卵巢、腎上腺及脂肪組織，隨后以游離態(tài)或者結(jié)合態(tài)的形式進(jìn)入血液循環(huán)，直到第一次在肝臟中被代謝。在肝臟中，雌激素與其代謝產(chǎn)物結(jié)合形成結(jié)合雌激素，隨后被代謝轉(zhuǎn)化為水溶性分子，隨著尿液和糞便排出體外。研究顯示，隨膽汁進(jìn)入腸道中的結(jié)合雌激素在β-葡萄糖醛酸酶的作用下解離，解離出的雌激素隨后被重新吸收，再次進(jìn)入血液循環(huán)，最終隨著血液循環(huán)到達(dá)包括乳腺在內(nèi)的組織器官［10-11］。乳腺組織中的雌激素可以作為信號(hào)分子通過(guò)“經(jīng)典配基依賴型通路”及“非配基依賴型通路”調(diào)節(jié)乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展。如雌激素可以通過(guò)“經(jīng)典配基依賴型通路”下調(diào)miR-140表達(dá)而干預(yù)胚胎干細(xì)胞關(guān)鍵蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致乳腺癌干細(xì)胞啟動(dòng)，誘發(fā)乳腺組織癌變［12］。Plottel等［13］研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中多種細(xì)菌與雌激素代謝相關(guān)，細(xì)菌中能夠代謝雌激素的所有基因統(tǒng)稱為estrobolome基因。擁有estrobolome基因的細(xì)菌酶活性較高，通過(guò)加快腸道中雌激素的早期解離和羥基化，使得腸肝循環(huán)中的游離態(tài)雌激素明顯升高，進(jìn)而形成一種內(nèi)源性激素環(huán)境。這種內(nèi)源性激素環(huán)境通過(guò)直接或者間接作用，使得包括乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌在內(nèi)的激素依賴性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。腸道菌群改變了人體的內(nèi)源性激素環(huán)境，但同時(shí)腸道菌群又因外界環(huán)境、宿主行為特征（飲食、飲酒、抗生素使用和年齡等）的變化而改變。

3 腸道菌群與免疫調(diào)節(jié)

腸道是人體最大的免疫器官，有近一半的免疫細(xì)胞附著，產(chǎn)生了人體大約80%的抗體［14］。腸道的環(huán)形皺襞和絨毛等特殊結(jié)構(gòu)賦予了腸道巨大的表面積，腸道中的微生物在腸道表面定植，并與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用，促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的功能［15］。腸道菌群對(duì)免疫系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增殖分化、誘導(dǎo)IgA蛋白表達(dá)、影響免疫抗菌肽的表達(dá)方面［16-18］。Rutkowski等［19］發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者中存在著腸道微生物、IL-6以及中性粒細(xì)胞之間的相互作用。Lakritz等［20］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)明顯炎癥性疾病的情況下，腸道中的微生物菌群能夠使機(jī)體免疫系統(tǒng)處于亞臨床狀態(tài)，這種變化對(duì)乳腺上皮細(xì)胞癌前病變的進(jìn)展產(chǎn)生了重要影響。此外，Erdman等［21］還提出了一個(gè)腸道菌群誘導(dǎo)腸外組織癌變的模型，并認(rèn)為當(dāng)機(jī)體受到病原菌嚴(yán)重感染時(shí)，其腸上皮細(xì)胞屏障受累而發(fā)生通透性的改變，使得具有致病性的腸道細(xì)菌穿過(guò)屏障進(jìn)入機(jī)體，激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致敗血癥、系統(tǒng)炎癥指數(shù)升高以及遠(yuǎn)端組織器官的癌變；同時(shí)機(jī)體也可以產(chǎn)生有效的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞應(yīng)答，幫助修復(fù)腸上皮細(xì)胞屏障的損傷。

近年來(lái)，以PD-1/PD-L1為代表的免疫療法對(duì)腫瘤的治療產(chǎn)生了巨大影響。目前，針對(duì)PD-1/PD-L1的抑制劑在非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的治療中雖取得了較好的療效，但也僅有約25%患者能夠從治療中獲益［21-22］。隨著對(duì)腫瘤免疫治療認(rèn)識(shí)加深，腸道菌群與PD-1/PD-L1等檢查點(diǎn)抑制劑療效的研究備受關(guān)注。Routy等［22］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的組成異?？赡苁窃斐蓪?duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的主要原因。該研究將對(duì)PD-1檢查點(diǎn)抑制劑敏感的乳腺癌患者的糞便移植到小鼠腸道內(nèi)，小鼠表現(xiàn)出較好的療效。進(jìn)一步通過(guò)對(duì)249個(gè)肺癌、腎癌、膀胱癌糞便樣本的微生物環(huán)境基因組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，對(duì)PD-1檢查點(diǎn)抑制劑反應(yīng)性較好的患者，其糞便中含有較多的嗜粘蛋白-艾克曼菌，而治療反應(yīng)較差患者的糞便中該菌含量較少。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)嗜粘蛋白-艾克曼菌能夠釋放特異性免疫信號(hào)分子IL-12以促進(jìn)T細(xì)胞凝集。雖然上述研究并非針對(duì)乳腺癌，但這些結(jié)果顯示檢查點(diǎn)抑制劑在乳腺癌治療方面可能也有著重要的作用。目前正在進(jìn)行的KEYNOTE-012研究是一項(xiàng)多中心非隨機(jī)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明PD-1抑制劑（keytruda）對(duì)三陰性乳腺癌的療效明顯，總緩解率約18.5%［23］。雖然目前關(guān)于PD-1抑制劑治療乳腺癌的研究尚在進(jìn)行中，但為了探究針對(duì)PD-1免疫治療的影響因素，腸道菌群可能是一個(gè)重要突破點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

乳腺癌是女性中發(fā)病率最高的腫瘤，嚴(yán)重威脅女性的健康。現(xiàn)有的研究證據(jù)表明［7-8］，與正常女性相比，乳腺癌患者的腸道菌群構(gòu)成具有顯著性差異。目前關(guān)于腸道菌群與乳腺癌相互作用機(jī)制的研究報(bào)道主要集中在兩方面：一是腸道菌群通過(guò)影響雌激素代謝而影響乳腺癌的發(fā)生和進(jìn)展；二是腸道菌群可以通過(guò)影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)對(duì)乳腺癌的發(fā)生以及治療產(chǎn)生影響。但是，具體是哪種（或哪群）細(xì)菌促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展以及其作用機(jī)制，都還需要深入進(jìn)行研究。此外，由于目前關(guān)于微生物與乳腺癌的臨床研究多為小樣本研究，因此其研究結(jié)論的準(zhǔn)確性還有待考究。未來(lái)需要更多的多中心、大樣本的臨床研究以獲得更為準(zhǔn)確的結(jié)論，同時(shí)需要更深入的基礎(chǔ)研究挖掘腸道菌群與乳腺癌之間相互作用的機(jī)制，以期為乳腺癌的防治尋找到新的切入點(diǎn)。