以“火郁發(fā)之”論治EGFRIs相關(guān)皮疹經(jīng)驗擷菁

魏素芬，葉小衛(wèi)

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤中心，廣州 510006）

進(jìn)入20世紀(jì)，肺癌發(fā)病率逐漸升高，現(xiàn)已穩(wěn)居全球腫瘤發(fā)病率首位，中國肺癌發(fā)病率及死亡率增加趨勢明顯，且已成為第一位的腫瘤死因[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的發(fā)病率最高，約占80%以上[2]。以表皮生長因子受體抑制劑（EGFRIs）為代表的靶向藥物研發(fā)為NSCLC的治療帶來了生機(jī)。其第一代的代表性藥物，即吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺?，因其臨床療效顯著[3]，目前已被批準(zhǔn)為EGFR基因突變患者的一線用藥[3]。但其引起的藥物性皮疹發(fā)生率高，據(jù)研究顯示，吉非替尼的皮疹發(fā)生率為41.4%～79.7%[4]；厄洛替尼為 69%～95%[5]。這在不同程度上影響著患者的生活質(zhì)量，并且在一定程度上降低了靶向藥物的耐受性，從而影響到腫瘤治療。

EGFRIs相關(guān)皮疹在中醫(yī)學(xué)中屬“藥毒”范疇，因大部分EGFRIs相關(guān)皮疹多表現(xiàn)出紅腫熱痛等陽熱證特點(diǎn)，故當(dāng)代醫(yī)家多以風(fēng)熱證、濕熱證、血熱證等立論，以清熱、祛濕、涼血等法立方，投以寒涼直折之劑。其中部分患者用藥一段時間后癥狀得以緩解，而部分患者卻收效甚微。吾師葉小衛(wèi)教授從事中醫(yī)、中西醫(yī)腫瘤臨床研究多年，對EGFRIs相關(guān)皮疹治療深有體會，其受內(nèi)經(jīng)“火郁發(fā)之”理論啟發(fā)，運(yùn)用“發(fā)”法治療肺癌EGFRIs相關(guān)皮疹，療效顯著。文章從追溯“火郁發(fā)之”的學(xué)術(shù)源流出發(fā)，闡述葉教授以“火郁”論述EGFRIs相關(guān)皮疹之病因病機(jī)及以“火郁發(fā)之”為理論指導(dǎo)治療EGFRIs相關(guān)皮疹的遣方用藥經(jīng)驗。

1 “火郁發(fā)之”學(xué)術(shù)源流

1.1 “火郁”之義 《素問·六元正紀(jì)大論》中所論之“火郁”為“心郁”，蓋心為火臟，取其同氣相求是也。如馬蒔于《黃帝內(nèi)經(jīng)素問注證發(fā)微》中所言“此言五郁，人體之郁也……火郁者，心病也”。此為狹義之“火郁”。后世醫(yī)家未拘泥于此，對“火郁”之意多有闡發(fā)。

《說文解字》曰:“火，毀也?！被鹬玖x為燃燒時產(chǎn)生的光、焰和熱。中醫(yī)學(xué)中“火”屬六氣之一，為陽熱之邪，“火者熱之甚，熱者火之初”，有表里虛實之分。在表之火為外感六淫，腠理閉塞，衛(wèi)氣郁滯化火；在里之火為情志不遂，氣機(jī)失調(diào)，壅遏不暢，郁而化熱而致，此即劉河間所指“六氣化火，五志過極化火”；虛火責(zé)之于內(nèi)傷勞倦，脾胃氣虛，不能升提反而下陷，郁積于下致火熱內(nèi)郁，此即東垣謂“脾胃氣虛，則下流于腎，陰火得以上乘土位”之氣虛發(fā)熱；實火則因食滯、痰飲、瘀血等內(nèi)滯，阻遏氣機(jī)而化。

氣機(jī)升降出入是人體生命活動的根本，以順為貴，以郁為失。《素問·六微旨大論》曰:“升降出入，無器不有。故器者，生化之宇……無不出入，無不升降。”又曰:“故非出入，則無以生長壯老已，非升降，則無以生長化收藏?！蔽迮K藏精氣而不瀉，六腑傳化物而不藏，升清降濁，營衛(wèi)通行，氣煦血濡，經(jīng)脈和暢，以維持陰陽的動態(tài)平衡。若氣機(jī)郁滯不通，則陰陽失衡，百病由生。此即《醫(yī)碥》“郁者，滯而不通也，百病皆生于郁，人若氣血流通，病安從作，一有怫郁，當(dāng)升不升，當(dāng)降不降，當(dāng)化不化，或郁于氣，或郁于血，病斯作矣”之謂也。故凡由外感或內(nèi)傷所化之“火”不能發(fā)越于外，郁滯于內(nèi)者皆為“火郁”。

1.2 “發(fā)之”之法 《本草新編》中論述“火郁”之病位有別，其“發(fā)”法有異:“邪在上者，可宣而出之；邪在中者，可宣而和之；邪在下者，可宣而泄之；邪在內(nèi)者，可宣而散之；邪在表者，可宣而表之也?！惫史簿哂幸騽堇麑?dǎo)作用，能祛除火郁之因的治療方法，如發(fā)汗、宣散、疏通、和解、通陽、通利、化瘀等均可謂之“發(fā)”。火為陽邪，其性炎上，故治火郁之證當(dāng)順從火熱病邪向上向外的特性，以升散、透達(dá)、宣散之品治之，使郁開氣達(dá)，則火熱多可自散。此即《丹溪心法》所謂“凡火盛者，不可驟用涼藥，必兼溫散”，因其勢而導(dǎo)之、利之、疏之、瀉之。

2 EGFRIs相關(guān)皮疹“火郁”病機(jī)

肺與皮毛密切相關(guān)，《素問·五藏生成篇》云:“肺之合皮也，其榮毛也?！蓖醣鶑奈逍薪嵌葘Υ俗⒔?“金氣堅定，皮象亦然，肺藏應(yīng)金，故合皮也。毛附皮革，故外榮?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論篇》曰:“脈氣流經(jīng)，經(jīng)氣歸于肺，肺朝百脈，輸精于皮毛。”肺氣宣降，宣散衛(wèi)氣于皮毛，發(fā)揮其“溫分肉，肥腠理，司開闔，御外邪”之功能。肺為華蓋，《素問·病能論》謂其“肺為藏之蓋也”，其位最高，開竅于鼻，與外界相通，故溫邪外襲，首先犯肺；肺外合皮毛，邪氣外侵，皮毛受邪，內(nèi)合于肺。肺氣虧虛，腠理開闔失司，風(fēng)、濕陽邪外蘊(yùn)肌表，加之中焦?jié)駸嵫簦瑒t生瘡瘍諸疾。正如《諸病源候論·瘡瘍諸候·頭面身體諸瘡候》所述:“氣虛則膚腠開，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也；濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡。”故當(dāng)代醫(yī)家多從肺辨治EGFRIs相關(guān)皮疹，認(rèn)為其常由外感六淫，內(nèi)熱熾盛所致，多以風(fēng)熱、濕熱等證立論。葉教授認(rèn)為此觀點(diǎn)恐過于單一，其參《素問·生氣通天論》“勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”及《素問·至真要大論》“太陰之勝，火氣內(nèi)郁，瘡瘍于中，流散于外”要義，認(rèn)為“火郁”乃EGFRIs相關(guān)皮疹主要病機(jī)，且其尚與肺、脾、肝、大腸等多臟相關(guān)。《古今圖書集成醫(yī)部全錄》亦云:“夫皶與痤痱，乃血滯于膚表之輕證，蓋言陽氣外衛(wèi)于皮膚之間，為邪所薄，則淡滲于皮毛之血而為病矣。”此處“陽氣為邪所薄”不正是內(nèi)經(jīng)所云“火郁”之理？由此可知邪氣外襲為EGFRIs相關(guān)皮疹的病因之一，而“火郁”為其病機(jī)所在。EGFRIs相關(guān)皮疹“火郁”形成主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

2.1 邪遏衛(wèi)陽，內(nèi)郁化火 葉教授認(rèn)為肺癌發(fā)病以肺氣虧虛，陰虛內(nèi)燥為本，加之長期受癌毒侵襲，手術(shù)、放化療藥毒攻伐，正氣重虛，氣血津液暗耗，不耐邪攻。風(fēng)為百病之長，易襲陽位，肺氣虧虛，腠理不固，更易為風(fēng)邪所犯?！端貑枴わL(fēng)論篇》云:“風(fēng)氣與太陽俱入，行諸脈俞，散于分肉之間，與衛(wèi)氣相干，其道不利，故使肌肉憤而有瘍?！瘪R蒔注:“風(fēng)氣欲入，而衛(wèi)氣欲出，彼此相犯，其所行之道路不利，故風(fēng)寒凝聚于肌肉，而肌肉憤，瘡瘍遍體。”故風(fēng)邪外襲，郁遏衛(wèi)陽，內(nèi)郁化火，氣機(jī)失暢，氣滯血瘀，蘊(yùn)滯肌膚皮毛，發(fā)為皮疹。此型皮疹以針尖至粟米大小淡紅色丘疹為主，多分布于顏面、頸項，一般局限于上半身，此起彼伏，伴瘙癢，輕微觸痛，自覺干燥，口干，舌紅苔薄黃，脈浮數(shù)。

2.2 濕熱搏結(jié)，氣郁化火 脾為后天之本，肺金之母，受納五谷，化生氣血以濡養(yǎng)全身。肺主呼吸，脾主運(yùn)化，其化生之水谷精微也為肺的生理活動提供了營養(yǎng)基礎(chǔ)。肺癌患者病程日久，藥毒攻伐過度，脾胃虛損，運(yùn)化不及，母病及子，肺氣更虛，宣降失司，水液輸布失調(diào)而致痰濕內(nèi)生，濕為陰邪，其性重濁黏膩，易阻滯氣機(jī)。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）為剛烈燥熱之品，藥毒入胃，熱郁中土。熱為陽邪，其性炎上，易傷津耗氣。濕熱搏結(jié)，如油入面，難解難分，濕郁熱熾，熱蒸濕動，易成彌漫表里，充斥于三焦之勢，三焦不暢，又進(jìn)一步加重氣機(jī)不通，內(nèi)郁化火。此型皮疹多為膿皰性痤瘡樣皮疹，或見于全身，色紅，觸痛明顯，瘙癢，或抓之易破，糜爛滲液，舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。

2.3 陰津虧虛，內(nèi)燥化火 陰陽失衡，百病叢生；陰平陽秘，病安從來？肺癌患者肺陰虧虛于內(nèi)，陰不斂陽，陽亢于上，發(fā)為陰虛之火，浮越于上，虛火灼肺耗津，煉液成痰，阻滯氣機(jī)，燥火內(nèi)郁。另一方面肺陰不足，水不涵木，致肝陰虧虛，陰虛陽亢，肝經(jīng)郁熱，熱阻氣機(jī)；加之肝失疏泄，氣機(jī)不暢，臟腑功能紊亂，痰、熱、濕、瘀乃生，進(jìn)一步加重氣機(jī)郁滯，火郁于內(nèi)，發(fā)為皮疹。此型皮疹多稀疏，皮色暗紅，皮膚干燥，有緊繃感，層層脫屑，如糠似秕，伴口渴欲飲，便干溲赤，舌絳少苔，甚則龜裂，脈象細(xì)數(shù)。

3 EGFRIs相關(guān)皮疹“火郁發(fā)之”臨證體會及用藥經(jīng)驗

3.1 審證求因，因勢利導(dǎo) “火郁”為EGFRIs相關(guān)皮疹發(fā)病機(jī)制，“郁”為其主要病理，故治療當(dāng)以宣散發(fā)越，開通郁閉為治療關(guān)鍵，使郁開氣達(dá)，則火熱才能順?biāo)炱湫?，泄越外出，即“火郁發(fā)之”之理也。臨證應(yīng)根據(jù)“火郁”形成的病因，祛除致郁之原由，方可使郁火自已。如邪遏衛(wèi)陽，內(nèi)郁化火者，在清熱的同時配合解表散邪，則火郁能潰；如中焦?jié)駸岵Y(jié)，氣郁化火者，則利濕化濁，則火郁自消；如陰津虧虛，內(nèi)燥化火者，則配以養(yǎng)陰潤燥透邪，則火郁可瀉。此即經(jīng)云“隨其所得而攻之”也。

3.2 重視整體，多臟調(diào)攝 中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)人體是一個有機(jī)的整體，構(gòu)成人體的各個組成部分之間在結(jié)構(gòu)上不可分割，在功能上相互協(xié)調(diào)、互為補(bǔ)充，在病理上則相互影響。肝經(jīng)上循散布于肺，肝主升發(fā)，肺主肅降；肺主治節(jié)，調(diào)控心血運(yùn)行；心腎水火相濟(jì)，水火既濟(jì)方使腎水不寒、心火不亢；肺為水之上源，脾主運(yùn)化，肺脾健運(yùn)使水液正常輸布；肺與大腸相表里，肺氣得暢，腑氣得通。所以EGFRIs相關(guān)皮疹雖病位在肺，但常與他臟相關(guān)，故治療不可拘泥于單從肺經(jīng)論治，而應(yīng)多臟調(diào)攝。葉教授尤重固護(hù)脾胃及通暢腑氣。蓋地處嶺南地區(qū)，濕熱偏重，且腫瘤患者經(jīng)藥石攻伐多有中土不足，致濕濁內(nèi)生，內(nèi)外合邪，病情反復(fù)，選方時可加用四君子湯健脾祛濕。而“肺合大腸”，皮膚病的發(fā)生與大腸傳導(dǎo)功能失常有密切的關(guān)系，故應(yīng)保持腸腑暢通。

3.3 用藥經(jīng)驗 葉教授治療EGFRIs相關(guān)皮疹尤崇升降散，方中白僵蠶、蟬蛻升清化濁；姜黃行氣活血散郁；大黃通腑泄熱，諸藥合用,升降相循，條達(dá)氣血，故氣機(jī)宣暢，火郁發(fā)越。升降散為治火郁之良方，外感內(nèi)傷，諸多火郁，皆可用之。趙紹琴謂:“該方雖然藥味簡單，但配伍精當(dāng)，寒溫并用，升降相因，宣通三焦，條達(dá)氣血，可使周身氣血流暢，火郁得散?！盵6]具體運(yùn)用時可根據(jù)“火郁”形成原因靈活加減，務(wù)在輸布?xì)鈾C(jī)，使郁火得以透發(fā)，切不可一見火郁，動輒苦寒降泄，易冰伏氣機(jī)，反致熱熾。外邪襲肺致火郁者，加豆豉、桅皮、連翹、薄荷、牛蒡子等；因濕熱遏阻火郁者，加蕾香、佩蘭、石菖蒲、半夏、杏仁、白蔻仁、薏苡仁等；火郁重者,加桅子、黃芩、連翹、黃連等；如陰虛內(nèi)燥火郁者，酌加石斛、沙參、麥門冬、生地等品；如氣虛火郁者，加黃芪、黨參、升麻等。在單藥運(yùn)用上，葉教授喜用風(fēng)藥，如防風(fēng)、白蒺藜之類。防風(fēng)，其藥性升浮，稟輕靈之性，一方面能暢達(dá)肝氣以順應(yīng)肝木之曲直，彰顯木氣升發(fā)之象，條暢全身氣機(jī)，使郁火得散；另一方面能宣發(fā)肺氣，疏通肌腠，使?jié)裥皬暮苟?，熱亦隨之而散，對于因氣滯或濕熱所致火郁者均可用之?！侗窘?jīng)》謂其“主大風(fēng)頭眩痛，惡風(fēng)，風(fēng)邪，目盲無所見，風(fēng)行周身，骨節(jié)疼痹，煩滿”。[7]白蒺藜擅散風(fēng)療瘡，《本草再新》中稱其:“鎮(zhèn)肝風(fēng)，瀉肝火，益氣化痰，散濕破血，消癰疽，散瘡毒?！笨梢娖渲物L(fēng)消瘡之功甚。

4 典型病例

患者女性，74歲，2017年1月20日初診，于2016年11月中旬開始出現(xiàn)腰痛，自服止痛藥無好轉(zhuǎn)。于某醫(yī)院住院治療，脊柱MR平掃示:胸7/12椎體及右側(cè)第2肋骨區(qū)、腰5椎體異常信號灶，考慮轉(zhuǎn)移瘤。胸部CT平掃+增強(qiáng)示:1）考慮右下肺中央型肺癌；2）考慮右側(cè)肩胛骨、右側(cè)第2肋骨、胸7及胸12椎體骨轉(zhuǎn)移瘤可能。PET-CT:全身多處骨代謝異常增高灶，考慮惡性腫瘤多發(fā)骨轉(zhuǎn)移。后行右下肺背段組織活檢，病理結(jié)果提示:1）右下肺背段中至低分化腺癌；2）11R淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移。免疫組化示:肌酸激酶（CK）（+），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（TTF-1）（+），天冬氨酸蛋白酶 A（NapsinA）（+），P63 少數(shù)（+），P40（-）。于 2016年 12 月4日及2016年12月24日行培美曲塞+順鉑方案化療。2016年12月13日基因測序結(jié)果:ALK、BRAF、BRCA1、BRCA2CD274（PD-L1）、ERBB2（HER2）、KIT、KRAS、MET、NRAS、PDGFRA、RET、ROS1 均為野生型，EGFR19號外顯子缺失突變型。于2016年12月30日起服用吉非替尼行靶向治療，每次1片，每日1次?？诜翘婺嶂委煹?天，患者面部、胸背部開始出現(xiàn)皮疹，瘙癢明顯，輾轉(zhuǎn)多處治療無效，遂求診于葉教授。刻診:患者神清，疲倦乏力，顏面、胸背部散在淡紅色斑丘疹，部分脫屑，皮膚干燥，咳嗽，咳痰，痰少難咳，口干咽燥，輕微牙痛，納眠差，二便調(diào)。舌紅，苔少，脈細(xì)數(shù)?；颊叻枚蚵逄婺嶂委?，出現(xiàn)全身皮疹，評價為Ⅱ度。辨證:肺陰虧虛，燥郁化火。治以養(yǎng)陰潤燥，祛風(fēng)透郁，方以升降散加減:白僵蠶 10 g，蟬蛻 6 g，姜黃 10 g，大黃 6 g，沙參 15 g，麥門冬 15 g，生地 10 g，石斛 10 g，防風(fēng) 15 g，白蒺藜20 g，浮萍 15 g，黨參 20 g，茯苓 15 g。共 14 劑，每日1劑，水煎分2次溫服。

按:患者年老，肝腎漸虛，加之久病及腎，真陰不足，肺陰虧損；藥石攻伐，傷陰耗氣，燥熱內(nèi)生，不得發(fā)越，蘊(yùn)于肌表而發(fā)為皮疹，證屬肺陰虧虛，燥郁化火。其性屬本虛標(biāo)實，故以益氣養(yǎng)陰為要，以宣散郁熱為輔。究其根本，火郁之勢，均因虛損、郁滯而成，臨證之時，當(dāng)兼顧兩者，所以益氣養(yǎng)陰以補(bǔ)其虛損，清熱散邪以解郁熱，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。葉教授以升降散為基礎(chǔ)方清宣郁熱，配以沙參、麥門冬、石斛及生地益氣養(yǎng)陰，防風(fēng)合白蒺藜、浮萍以疏風(fēng)透疹，黨參合茯苓健脾益氣，取其培土生金，補(bǔ)益肺之氣陰之意。

2017年2月6日2診:患者皮疹明顯消退，頭面部及四肢仍有少量皮疹，瘙癢較前緩解，評價:I度，腹瀉，呈水樣便，服用蒙脫石散止瀉無效，納眠差，舌淡，苔白微膩，脈濡細(xì)。處方:白僵蠶10 g，蟬蛻6 g，姜黃 10 g，大黃 3 g，防風(fēng) 15 g，白蒺藜 20 g，浮萍 15 g，炒白術(shù) 10 g，炒薏苡仁 30 g，炒扁豆 15 g，訶子10 g，沙參15 g，麥門冬15 g?？紤]肺癌患者肺氣虧虛，子盜母氣，加之藥毒損傷脾胃，中土不足，清陽不升濁陰不降而生饗泄，故于前方基礎(chǔ)上大黃減量，去生地及石斛等藥性偏寒涼之品，加用炒白術(shù)、炒薏苡仁及炒扁豆健脾祛濕止瀉，訶子澀腸止瀉。

2017年2月15日3診:患者神清，精神可，腹瀉基本緩解，頭面部及四肢少量散在皮疹，繼續(xù)予前方鞏固療效。

5 總結(jié)

《莊子·知北游》曰:“人之生，氣之聚也；聚則為生，散則為死?！睔鈾C(jī)宣暢，方能輸布?xì)庋蛞褐寥恚︷B(yǎng)臟腑經(jīng)絡(luò)、四肢百骸，維持其正常生理功能，若氣機(jī)郁滯則變生百病。EGFRIs相關(guān)皮疹的病機(jī)為火郁于內(nèi)，故治療當(dāng)遵“火郁發(fā)之”的原則，以宣發(fā)郁火為要，使氣機(jī)宣暢，閉郁得解，郁火得潰。治療EGFRIs相關(guān)皮疹運(yùn)用“火郁發(fā)之”理論，在因勢利導(dǎo)、驅(qū)邪外出的同時，又培補(bǔ)正氣，從而使臟腑、氣機(jī)恢復(fù)正常生理功能，為EGFRIs相關(guān)皮疹的治療提供了新的思路與方法。

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