非酒精性脂肪肝與骨密度關(guān)聯(lián)研究的相關(guān)進(jìn)展

陳景嫻 欒曉軍 陳勁松

中山大學(xué)附屬佛山市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 佛山 528000

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種肝臟病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但無過量飲酒史，約90%不明原因肝功能受損(排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝炎等)與脂肪肝有關(guān)，且是慢性肝臟代謝疾病中最常見的一種，已經(jīng)成為了主要的公眾健康問題之一。近幾十年來，大量研究證據(jù)表明NAFLD的患病率與肥胖率呈平行關(guān)系[1-2]。肝臟是血糖、脂肪的代謝中心，肝內(nèi)三酰甘油的堆積是非酒精性脂肪肝的特點(diǎn)，能量不平衡和胰島素抵抗被認(rèn)為是導(dǎo)致肝內(nèi)異位脂肪沉積最相關(guān)的因素。因此，NAFLD也被描述為代謝綜合征的肝內(nèi)表現(xiàn)。目前認(rèn)為NAFLD與多種代謝通路有關(guān)聯(lián)，影響著許多肝外器官，是一種多系統(tǒng)疾病。NAFLD可以通過聯(lián)合多種因素減少骨密度(bone mineral density，BMD)，包括2型糖尿病、肥胖、維生素D缺乏、低水平的運(yùn)動(dòng)等。在絕經(jīng)后婦女中，NAFLD是骨質(zhì)疏松癥的高危因素[3]。在兒童中也有相關(guān)研究表明胰島素抵抗、炎癥、NAFLD、營養(yǎng)因素影響骨密度[4]。目前，NAFLD導(dǎo)致低骨量及骨質(zhì)疏松的機(jī)制尚不清楚，本文從肝纖維化、胰島素抵抗、脂肪因子、胃饑餓素方面就NAFLD與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 肝纖維化對(duì)骨密度的影響

NAFLD的疾病譜較廣，從疾病進(jìn)展的順序來講包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)、肝硬化及肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。肝纖維化是多種肝臟疾病(包括NAFLD)的并發(fā)癥[5]，是進(jìn)展中嚴(yán)重的慢性肝臟疾病，有研究發(fā)現(xiàn)超過40%的此類患者有骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并與低骨量相關(guān)[6]。韓國的一項(xiàng)納入440名無癥狀人群調(diào)查發(fā)現(xiàn)，重度肝纖維化是導(dǎo)致NAFLD患者骨量減少及骨質(zhì)疏松的獨(dú)立決定因素[7]，這可能表明肝臟炎癥及纖維化進(jìn)展與骨量的丟失密切相關(guān)。在一些病例對(duì)照研究中，患有NASH的兒童比未患有NASH的兒童骨量明顯減少[8-9]。因此，有研究認(rèn)為肝硬化是骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測因素[10]。NAFLD中肝硬化患者常常伴有肝功能異常，如谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)等升高。Purnak等[11]一項(xiàng)關(guān)于NASH的研究表明，NAFLD中NAFL對(duì)骨密度無影響，但NASH中升高的ALT及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)與低骨量相關(guān)，且高ALT對(duì)骨密度的惡化有協(xié)同作用[12]。也有研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者血清胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors -1，IGF-1)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)、25(OH)D水平是減少的[13]。NAFLD可通過氧化應(yīng)激、促炎性細(xì)胞因子、脂毒性、多種炎癥反應(yīng)導(dǎo)致肝纖維化。肝纖維化被認(rèn)為是NAFLD患者的一種嚴(yán)重炎癥狀態(tài)，纖維連接蛋白、IGF-1、RANKL/OPG系統(tǒng)以及TNF-α和IL-6家族等幾種細(xì)胞因子在慢性肝病骨丟失的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分別通過骨吸收和骨形成實(shí)現(xiàn)骨的重塑，生理骨重塑受骨細(xì)胞的嚴(yán)格調(diào)控。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子可影響上述細(xì)胞并誘導(dǎo)骨形成和肝再生障礙之間的失衡，但是對(duì)于無癥狀NAFLD中肝硬化與骨密度之間通過何種機(jī)制相互關(guān)聯(lián)尚不十分明確。隨著NAFLD的進(jìn)展，肝纖維化引起骨量減少，為減少骨質(zhì)疏松的發(fā)病率，對(duì)NAFLD的早期干預(yù)是必要的。

2 胰島素抵抗對(duì)骨密度的影響

NAFLD患者中存在胰島素抵抗及代謝紊亂。胰島素抵抗是指各種原因?qū)е乱葝u素的作用效率下降，從而代償性地分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖穩(wěn)定，但干預(yù)了脂質(zhì)代謝，減少肝糖原產(chǎn)生，促進(jìn)脂肪生成，導(dǎo)致三酰甘油蓄積在肝臟。胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)評(píng)分作為胰島素抵抗臨床指標(biāo)，在NAFLD患者中比正常人高，而胰島素抵抗可以加強(qiáng)NAFLD的致病作用。胰島素抵抗不僅在肥胖、糖尿病合并NAFLD患者中觀察到，而且在瘦體重和正常糖耐量試驗(yàn)中也觀察到。韓國的一項(xiàng)納入3 113名男性的橫斷面研究表明，胰島素抵抗與高風(fēng)險(xiǎn)骨質(zhì)疏松及骨量減少相關(guān)[14]。韓國的另一項(xiàng)納入14 485名成年人的研究發(fā)現(xiàn)，在脊椎、股骨頸、髖部的BMD與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)[15]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗對(duì)BMD具有獨(dú)立作用[16]。在非糖尿病患者并處于骨量峰值年齡的男性中，胰島素抵抗對(duì)骨小梁及骨皮質(zhì)厚度有著負(fù)面影響[17]。另外，胰島素抵抗可促進(jìn)NAFLD患者肝纖維化程度進(jìn)展，雙重作用減少骨量。這些研究均表明胰島素在骨代謝中起著相反的作用，可以從全身各部位的骨密度中體現(xiàn)。但也存在一些不同觀點(diǎn)，如有些研究發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥及胰島素抵抗伴隨著高容積骨密度，且胰島素抵抗患者發(fā)現(xiàn)較小的骨大小、更大的容積骨密度、良好的骨微結(jié)構(gòu)[18-19]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可通過增強(qiáng)骨形成代謝影響骨密度[20-21]。因此，胰島素抵抗與骨密度的關(guān)系非常復(fù)雜而又存在爭議，是否存在雙向調(diào)節(jié)機(jī)制，需要更多的證據(jù)支持。肝臟胰島素抵抗可認(rèn)為是一種炎性狀態(tài)，包括炎癥細(xì)胞、炎癥因子、趨化因子。有些炎性因子可能與胰島素抵抗導(dǎo)致骨量減少的潛在機(jī)制相關(guān)，例如TNF-α、IL-1、IL-6、MCP-1。這些因子抑制了胰島素受體信號(hào)，減弱了肝臟及骨骼肌胰島素敏感性[22]。有研究表明，炎癥標(biāo)志物升高的NAFLD患者骨量減少及骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[23-24]。胰島素抵抗與骨密度之間的聯(lián)系有待更多的研究證據(jù)，另外，改善NAFLD中胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)是否改善骨量情況，目前仍未有證據(jù)。

3 脂肪因子對(duì)骨密度的影響

脂聯(lián)素(adiponectin)是內(nèi)臟脂肪細(xì)胞表達(dá)及分泌的脂肪因子，它通過激活A(yù)MP激酶信號(hào)傳導(dǎo)的兩種受脂聯(lián)素(受體1和2起作用)。肝臟表面存在大量脂聯(lián)素受體2。有研究證據(jù)表明脂聯(lián)素可減輕胰島素抵抗、肝臟炎癥、肝纖維化進(jìn)展等[25-26]。內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)如NASH、動(dòng)脈粥樣硬化和2型糖尿病的血漿脂聯(lián)素水平顯著降低。此外，血清脂聯(lián)素水平與內(nèi)臟脂肪量及體質(zhì)量指數(shù)(bone mass index，BMI)呈相反的關(guān)系，在代謝綜合征、2型糖尿病、心臟疾病患者中常常觀察到血清脂聯(lián)素下降[27]。有研究觀察到NAFLD患者中血清脂聯(lián)素水平低[28]，但成功減肥后脂聯(lián)素及其特異性受體的肝臟表達(dá)增強(qiáng)[29]，低脂聯(lián)素也是胰島素抵抗其中潛在機(jī)制之一[30-31]。同時(shí)，隨著NAFLD患者病情的惡化，脂聯(lián)素水平則越低[32]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可調(diào)節(jié)外周胰島素活動(dòng)及顯著降低胰島素抵抗[33-34]。以前認(rèn)為脂聯(lián)素主要涉及到脂肪及能量代謝，但近期有研究表明其在骨質(zhì)代謝及骨密度方面也有重要作用。有研究表明，脂聯(lián)素促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[35]。同時(shí)，脂聯(lián)素也是成骨細(xì)胞分化和礦化的刺激物。在小鼠身上發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素抑制破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞[36]。這些研究證據(jù)均支持低脂聯(lián)素是NAFLD及胰島素抵抗小鼠有低骨量的潛在機(jī)制。同樣，骨質(zhì)疏松患者的低骨量也常伴隨著低脂聯(lián)素[37]。脂聯(lián)素可能在骨骼穩(wěn)態(tài)和新骨形成中具有重要作用。其機(jī)制為：脂聯(lián)素直接影響成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路刺激人成骨細(xì)胞的增殖和分化。同時(shí)，脂聯(lián)素通過刺激核因子-κB配體(RANKL)的受體激活劑和抑制成骨細(xì)胞中骨保護(hù)素的產(chǎn)生來間接影響破骨細(xì)胞，但是這些結(jié)論存在爭議。在一些研究中調(diào)整了BMI及脂肪量協(xié)變量后，脂聯(lián)素對(duì)BMD是負(fù)相關(guān)且有獨(dú)立作用[38-40]。目前需要更深入的研究闡明脂聯(lián)素對(duì)骨質(zhì)代謝的影響。

4 胃饑餓素對(duì)骨密度的影響

胃饑餓素(ghrelin)是一種由胃產(chǎn)生的多功能肽類激素，可控制食欲、食物攝取、體重。血液中存在?；c非酰基化兩種形式的胃饑餓素，其中酰基化胃饑餓素是活化形式。胃饑餓素可通過MAPK蛋白激酶通路加強(qiáng)成骨細(xì)胞的增值及分化[41]。在健康成年大鼠中可觀察到胃饑餓素增加成骨細(xì)胞數(shù)量、DNA合成、骨密度[42]。目前大部分流行病學(xué)研究提出胃饑餓素與骨量之間有積極的聯(lián)系[43-44]。同時(shí)少部分研究認(rèn)為胃饑餓素與骨密度之間沒有聯(lián)系[39，45-46]。有研究發(fā)現(xiàn)，胃饑餓素濃度在肝纖維化病理分級(jí)>2的NASH患者中是病理分級(jí)<2的兩倍[47]，這說明胃饑餓素在對(duì)肝纖維化進(jìn)展起重要作用。在健康成年大鼠NAFLD模型中血胃饑餓素促進(jìn)氧化應(yīng)激作用以及增強(qiáng)NAFLD誘導(dǎo)肝臟損傷作用[48]。這些觀察研究說明了胃饑餓素在NAFLD和骨質(zhì)疏松的病理機(jī)制均有重要作用，但胃饑餓素在NAFLD和骨質(zhì)疏松關(guān)聯(lián)之間扮演怎樣的角色，尚缺乏重要的臨床及基礎(chǔ)研究證據(jù)，可能是在未來研究中的一個(gè)方向。

5 小結(jié)

NAFLD是多系統(tǒng)疾病，不僅僅局限于肝臟，它有多種肝外表現(xiàn)及并存疾病，如糖尿病、心血管疾病、慢性腎臟病、骨質(zhì)疏松等。NAFLD的全球患病率逐年上升，治療和預(yù)防面臨巨大挑戰(zhàn)。目前越來越多的研究證據(jù)表明NAFLD與低骨量之間有復(fù)雜的聯(lián)系，且兩者之間相互影響。雖然多個(gè)臨床或?qū)嶒?yàn)研究發(fā)現(xiàn)NAFLD可通過纖維化程度、胰島素抵抗、脂肪因子、胃饑餓素等影響骨密度，但其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究，具體的病理生理機(jī)制也需明確。這對(duì)于NAFLD患者的骨質(zhì)疏松預(yù)防有重要意義。