維生素D對肌少癥的影響及其作用

姜宇 宣文華 任天麗

南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇 無錫 214002

肌肉減少癥是一種與年齡相關(guān)的骨骼肌肌肉質(zhì)量與功能的下降，發(fā)病原因包括廢用性萎縮、內(nèi)分泌功能失調(diào)、慢性疾病、炎癥、胰島素抵抗和營養(yǎng)缺乏等等，在老年人中比較常見[1]。近些年，肌少癥逐漸被重視，因為它反復(fù)引起患者住院率增加、生活質(zhì)量下降、生存時間減少等，因此如何預(yù)防和改善肌少癥的發(fā)生發(fā)展，是目前臨床亟待解決的問題。

眾所周知，維生素D在骨骼的發(fā)育、損傷等過程中發(fā)揮著重要的作用，近些年，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D也參與了肌肉系統(tǒng)的重要病理生理過程。澳大利亞的一項研究，納入約686例社區(qū)老年人，平均隨訪兩年，結(jié)果表明血清維生素D水平較低者，骨骼肌肌肉強度及質(zhì)量均顯著降低，并且基線期血清維生素D水平可以獨立預(yù)測后期骨骼肌質(zhì)量變化[1]。

同年在德國的一項研究納入1 705名年齡大于70歲的老年男性，平均隨訪2年和5年，發(fā)現(xiàn)2年肌少癥發(fā)生率為3.9%，隨訪5年為8.6%，并且與基線期低血清水平的維生素D密切相關(guān)[2]。

目前已經(jīng)有越來越多的研究證實，血清低水平的維生素D與肌少癥的發(fā)生有直接關(guān)系。大多數(shù)研究表明當(dāng)血清25OHD水平小于50 nmol/L，即會引起一系列病理改變[3]。然而維生素D是如何影響和作用肌少癥，是擺在我們面前的問題，本文從其病理生理作用出發(fā)，圍繞其其與肌肉和生長與衰退，信號通道及其功能影響等幾方面進行闡述。

1 維生素D對肌肉系統(tǒng)的病理生理作用

人體的維生素D首先在肝臟羥化為25OHD隨后在腎臟轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D。其中1,25(OH)2D是維生素D的活性形式，可以進入細胞，并與維生素D受體(Vitamin D Receptor)結(jié)合，從而發(fā)揮一系列生理作用。維生素D最主要的生理學(xué)作用是增加腸鈣的吸收，使血清鈣濃度增加，從而影響體內(nèi)代謝、信號傳導(dǎo)及增加神經(jīng)肌肉活性等[4]。 Nagpal等[5]研究發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D還可以通過與VDR結(jié)合上調(diào)多種基因表達包括骨鈣蛋白、骨橋蛋白、鈣結(jié)合蛋白、25羥化蛋白等。

維生素D對骨骼肌的作用主要表現(xiàn)為維生素D可以增加肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的合成及肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣的吸收。目前很多研究證實血清低水平的維生素D濃度與骨骼肌質(zhì)量減低、強度下降及肌少癥發(fā)病率增加和跌倒風(fēng)險增加均有密切關(guān)系[6, 7]。在血清維生素D嚴重缺乏的情況下，肌肉組織常常會產(chǎn)生一些標(biāo)志性的變化，Yoshikawa S等[8]發(fā)現(xiàn)，在軟骨病中出現(xiàn)的肌纖維萎縮、壞死、內(nèi)部核分裂和肌纖維網(wǎng)斷裂等。并且有進一步的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平與肌無力有關(guān)[9]，維生素D可以通過基因和非基因的途徑，影響肌肉力量[10]。此外大量體外研究發(fā)現(xiàn)在維生素D作用后，成肌細胞及肌細胞均存在相關(guān)信號的改變[11, 12]。

2 維生素D與肌肉細胞生長的作用

2014年Garcia等人研究了維生素D對成肌細胞增殖、分化為肌管的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D作用于C2C12成肌細胞可以顯著增加其VDR的表達和核移位，減少細胞增殖、并且降低胰島素樣生長因子(IGF-1)的表達等[13]。這項研究確定了維生素D相關(guān)的肌肉調(diào)節(jié)關(guān)鍵分子途徑，并且表明維生素D干預(yù)研究在肌肉功能障礙疾病中的重要作用。維生素D除了可以通過改變細胞周期發(fā)揮抗增殖作用之外，還可以通過對肌生成抑制素的抑制，導(dǎo)致C2C12肌管的大小加倍[14]。相反的，Tanaka等人發(fā)現(xiàn)如果敲除C212和G8細胞的VDR、CYP27B1基因肌細胞增殖能力將會增加并且分化能力受損、肌管成熟障礙[15]?？偟膩碚f，這些研究均支持維生素D信號在肌肉系統(tǒng)中的重要作用。

大量研究表明維生素D可以在發(fā)育過程中調(diào)節(jié)肌肉細胞的大小，Krishnaveni等[16]通過觀察研究了568名孕婦，在其妊娠28-32周時測定血清維生素D濃度，并且在其后代5歲和9.5歲時測定小孩手臂肌肉面積，發(fā)現(xiàn)孕婦維生素D缺乏與新生兒手臂肌肉區(qū)域面積減少及胰島素抵抗有密切關(guān)系。Max等[17]通過在維生素D缺乏的母鼠來源的大鼠中，也得出相同的結(jié)論，該大鼠相比正常母鼠來源的大鼠具有較小的肌纖維，這種改變與參與蛋白分解代謝、分化等相關(guān)的基因表達發(fā)生改變有關(guān)。有研究通過VDR基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)小鼠出生第35天即可觀察到1和2型肌纖維的廣泛萎縮[18]。在人類研究中，很多研究結(jié)果均表明在人體生長發(fā)育過程中維生素D可以被肌肉系統(tǒng)吸收和利用[19]。

3 維生素D與肌肉細胞衰老退化的關(guān)系

年齡相關(guān)的肌肉衰老退化是一個相對復(fù)雜的過程，包括肌肉退化和脂肪浸潤[20]。隨著年齡的增長肌肉內(nèi)的VDR表達逐漸減少，從而使得老年人的肌肉骨骼系統(tǒng)更容易受低水平維生素D的影響[21]。Bonaldo等[22, 23]，通過大量研究發(fā)現(xiàn)血清維生素D的缺乏可以激活泛素蛋白酶、泛素連接酶(MAFBx和MuRF1)及TGF-β等信號傳導(dǎo)從而增加肌肉細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的丟失，最終導(dǎo)致肌肉的萎縮。相反的，有研究用1,25(OH)2D作用于肌細胞后，發(fā)現(xiàn)其可以通過影響Akt/c-Jun N-terminal kinase (cJNK)通路從而激活游離脂肪酸誘導(dǎo)的肌肉萎縮通路[24]。

引起肌肉衰老退化的另一個因素是脂肪浸潤[25,26]。肌肉細胞內(nèi)外脂肪浸潤影響肌肉系統(tǒng)的功能， Maja Redzic等[27]研究了20名65-80歲老年人，通過磁共振檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清維生素D水平與腓腸肌細胞內(nèi)脂肪含量有明顯的相關(guān)性。在肌細胞中，低劑量的1,25(OH)2D(10-11和10-13M)導(dǎo)致PPARγ2的上調(diào)和脂滴的形成，而較高劑量(10-7和10-9M)則抑制脂滴的轉(zhuǎn)化[28]。同時，血清維生素D和肌肉內(nèi)VDR隨著年齡的增長而下降，伴隨著肌肉生理退化的發(fā)生。維生素D缺乏癥的影響與老化重疊，引起肌肉內(nèi)脂肪組織浸潤，蛋白水解途徑活化等。大量證據(jù)均表明肌肉衰老在細胞水平和人類臨床研究中對維生素D有反應(yīng)，從而為我們臨床上預(yù)防和改善肌少癥患者病情提供了一個新的方向。

4 維生素D對肌肉的信號調(diào)控

維生素D可以通過調(diào)節(jié)肌肉系統(tǒng)自身及周圍組織分泌的各種因子，影響肌肉系統(tǒng)的生長發(fā)育過程。骨鈣蛋白由成骨細胞產(chǎn)生，由維生素D調(diào)節(jié)，其基因含有一個成熟的VDRE[29]。眾所周知骨鈣蛋白是骨形成的主要標(biāo)志物， Clemens等[30,31]發(fā)現(xiàn)，骨鈣蛋白不僅參與骨形成，還可以通過改變老年人對胰島素的敏感性、肌肉細胞線粒體功能等從而影響骨骼肌功能。

肌生成抑制蛋白是TGF-β超家族成員，是肌細胞產(chǎn)生的重要因子[32]。肌生成抑制蛋白可以通過對Smad家族和泛素-蛋白酶系統(tǒng)的影響從而對肌肉質(zhì)量變化產(chǎn)生負調(diào)節(jié)作用[33]。在體外培養(yǎng)肌細胞時，發(fā)現(xiàn)維生素D對肌細胞內(nèi)肌生成抑制素表達具有長久的抑制作用[34]。

目前有大量研究表明，老年人體內(nèi)慢性低度炎癥可能引起骨骼肌質(zhì)量和肌力的損傷[35]。血清中維生素D的狀態(tài)，可以影響骨骼肌內(nèi)炎癥信號通路。補充維生素D可以改善肌肉功能、抑制C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-a等的表達，而這些炎癥因子均可以引起肌肉細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成減少[36]，從而引起肌肉功能的下降。

5 維生素D對肌肉功能的影響

Muir和Montero-Odasso在薈萃分析中報告說，每天維生素D補充800～1000 IU可以改善60歲以上的人群的肌肉力量和平衡能力[37]。在另一篇綜述中闡明，維生素D劑量范圍從4000IU到60,000IU/周可以顯著改善上肢和下肢的肌肉力量[38]。這些發(fā)現(xiàn)表明補充維生素D可能會減少肌營養(yǎng)不良的發(fā)生。

在一項13周RCT研究中，Bauer等[39]報道通過口服補充富含維生素D和亮氨酸的乳清蛋白制劑，可以改善肌少癥患者的肌肉成分和肌肉功能下降。據(jù)報道，在老年人中，補充維生素D有助于改善運動后能量恢復(fù)，肌肉功能和身體運動[40]。

由于肌肉系統(tǒng)對維生素D具有U形曲線的依賴性[41,42]。與中等水平(60-70 nmol /L)相比，具有高和低血清維生素D水平的個體出現(xiàn)肌肉力量下降的風(fēng)險最高。每日大劑量(500,000 IU)補充維生素D會增加骨折和跌倒的風(fēng)險，較低劑量的每日補充則對老年人的肌肉纖維大小具有有利影響[43,44]。具有較低鈣化能力的1,25(OH)2D類似物艾地骨化醇可以改善下肢肌力，這些發(fā)現(xiàn)可能是由于肌肉中VDR的特異性活化引起的。總之，大量的研究得出結(jié)論，對50歲以上人群，每天補充維生素D 800-1000IU，足以維持體內(nèi)生理需要。

維生素D對骨骼肌的作用主要表現(xiàn)為其可以增加肌肉內(nèi)蛋白質(zhì)的合成及肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣的吸收。它的機制可能作用于C2C12成肌細胞可以顯著增加其VDR的表達和核移位，減少細胞增殖、并且降低胰島素樣生長因子(IGF-1)的表達等，同時其缺乏可以激活泛素蛋白酶、泛素連接酶(MAFBx和MuRF1)及TGF-β等信號傳導(dǎo)從而增加肌肉細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的丟失，最終導(dǎo)致肌肉的萎縮。維生素D可以通過相關(guān)炎癥因子和骨鈣蛋白進行調(diào)控，而補充低劑量的維生素D對于肌少癥的改善大有裨益。