牽牛子“利水”功效的臨床應(yīng)用研究概述

蓋應(yīng)麗，孟永海，徐靜，鈕婧杰，王秋紅，匡海學(xué)*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150040;2.廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

牽牛子為傳統(tǒng)的峻下逐水藥，亦名“黑丑、白丑、二丑”，最初記載于《名醫(yī)別錄》“主下氣，療腳滿水腫，除風(fēng)毒，利小便?！薄端幮哉摗吩唬骸爸勿珩睔鈮K，利大小便，除水氣，虛腫。落胎。”《千金方》曰：“牽牛子末之，水服方寸匕，日一，以小便利為度?！?015版《中國藥典》中描述為“苦、寒；有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)”，有瀉水通便，消痰滌飲，殺蟲攻積之功效。

中醫(yī)理論的“水”具有豐富且復(fù)雜的內(nèi)涵。現(xiàn)代中醫(yī)理論系統(tǒng)地將“水”歸納為廣義的“水”和狹義“水”。廣義的“水”泛指機(jī)體生理、病理狀態(tài)下體液的總稱，而狹義的“水”是指體內(nèi)正常水液的總稱，又稱 “津液”或“水液”。人體津液代謝失常致使水飲邪氣停留的病變稱為“水病”，也可視為狹義之“水”的病理產(chǎn)物。中醫(yī)學(xué)的水病是一廣泛的病理概念：機(jī)體內(nèi)的“水”由于各種原因未能歸于正化，從而影響了臟腑的功能和氣血的運(yùn)行，引發(fā)一系列復(fù)雜多變證候和癥狀的疾病，例如消化系統(tǒng)疾病慢性肝炎、肝硬化；泌尿系統(tǒng)疾病腎盂腎炎、急慢性腎炎、腎病綜合征；循環(huán)系統(tǒng)慢性充血心力衰竭、肺心??；內(nèi)分泌系統(tǒng)甲狀腺機(jī)能減退癥等?！八[”“水脹”為水病的狹義病理概念：指在致病因素作用下水液的生成、轉(zhuǎn)化、運(yùn)輸、分布失常，導(dǎo)致水液潴留，泛溢于肌膚，停蓄于胸腹，出現(xiàn)頭面、眼瞼、四肢等甚至全身浮腫、胸腹腔積水的一類病證[1-2]?！吨T病源候論·水腫候》中水腫病名首次作為各種水病的總稱出現(xiàn)，使“水腫”被廣泛使用并沿用至今[3]。

對“水腫”的治療，劉樹民教授認(rèn)為“水病當(dāng)治水”[2]。根據(jù)中藥的“治水”作用的強(qiáng)度，又可分為“利水”作用和“逐水”作用?！袄蓖ǔＪ侵竿ɡ”?，將體內(nèi)有形的水通過利尿，直接排出體外?！袄笨砂瓰a下利水、平肝利水、化濕利水、溫陽利水、補(bǔ)氣利水、滋陰利水發(fā)汗、活血利水、理氣化水、健脾利水等[4-7]。“逐水”是利用峻猛之藥使水邪從大、小便排出，達(dá)到祛除停飲、消退水腫的目的。具有逐水作用的藥物也伴隨強(qiáng)烈的瀉下作用，服用后二便通利。期望通過本文對牽牛子利水作用在臨床上治療腎性水腫、肝腹水和胸腔積液等癥狀的經(jīng)驗總結(jié)，加深對牽牛子 “利水”功效的認(rèn)識和臨床使用價值，為牽牛子“利水”作用的深入研究提供文獻(xiàn)支持，從而更好地指導(dǎo)牽牛子的臨床使用。

1 對腎性水腫的治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎性水腫是指由各種腎臟疾病引起的頭面部、四肢甚至全身浮腫為特點的一種疾病[8]，是各種原發(fā)性或繼發(fā)性腎臟疾病在發(fā)展過程中的各個階段均可能出現(xiàn)的明顯的臨床表現(xiàn)之一[9]。腎性水腫屬中醫(yī)學(xué)“水病”范疇，《景岳全書》指出水腫責(zé)之于肺、脾、腎三臟。腎性水腫的病因病機(jī)為急性期外感時邪，影響肺之宣降，疾病日久，致使脾腎陽虛，陽虛水停，夾以水濕、瘀血為阻，遷延不愈，肝氣郁結(jié)，則水液出入升降失司，水濕泛濫肌膚，發(fā)為水腫[10]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎病性水腫多與腎小球濾過率、水鈉潴留、低蛋白血癥及機(jī)體免疫力異常等有關(guān)。西醫(yī)西藥多用利尿劑，激素，輸血漿白蛋白等，治療手段單一，不良反應(yīng)大，病情易反復(fù)[11]，而中醫(yī)中藥辨證論治，療效確切，且毒副作用較少。

牽牛子能瀉水通便，可入腎經(jīng)，大腸經(jīng)，牽牛子入腎可逐水利尿，用于水腫脹滿，二便不通?！毒霸廊珪分兄圮囃枰攒净ā⒏仕?、大戟為君藥，攻逐胸脅脘腹經(jīng)隧之水；大黃、黑丑為臣藥蕩滌腸胃、逐水瀉熱，治療水腫水脹、二便秘結(jié)。邰漢民[12]用牽牛籐葉或牽牛子煎濃湯熏洗面部及全身水腫患者，療效較好。呂敬江[13]用宣肺利水藥加牽牛子治療風(fēng)邪犯肺，肺失肅降，風(fēng)水相博，流溢肌膚之腎炎水腫腹脹腫甚者。黃啟金[14]取牽牛子“治水氣在肺”之功效，瀉下逐水，使水濕從二便出，治療急性重癥水腫，伴隨腹?jié)M兼二便秘澀者。許筠等[15]用牽牛子配伍健脾利水藥治療腎病綜合征面浮四肢腫甚，或伴胸腹水者，臨床療效顯著。余明[16]用牽牛子為主的組方藥實脾飲加味治療慢性腎小球腎炎 187 例，均顯療效。時振聲[17]治療腎性水腫主張臟腑辨證，可從肺脾腎論治；并強(qiáng)調(diào)治標(biāo)，可從標(biāo)論治，治標(biāo)之法可選禹功散或大腹水沖散以攻邪逐水。任建素[18]探析以健脾益腎、化瘀通絡(luò)為主的治療慢性腎炎水腫的藥物使用，主張慢性腎炎正虛明顯的重度水腫，使用利尿劑無明顯效果并且耐受攻下的患者，可急配伍攻逐水飲的中藥牽牛子、大黃等，既能瀉水又能利尿，使水濕從二便排出，又可使垂危者轉(zhuǎn)危為安。

2 對肝腹水的治療

肝硬化腹水是由乙型、丙型病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等各種肝臟疾病導(dǎo)致肝臟反復(fù)炎癥，引起腹腔內(nèi)積液的一種臨床癥狀，是肝硬化由代償期轉(zhuǎn)為失代償期的一個重要標(biāo)志，肝腹水的發(fā)生也標(biāo)志著肝病發(fā)展至終末期[19-20]，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化腹水形成的機(jī)制為水鈉的過量潴留[21]。肝腹水屬中醫(yī)學(xué)“鼓脹”“黃疸”“脅痛”“積聚”等范圍，病機(jī)本虛標(biāo)實，虛實錯雜，本病的發(fā)生與氣、血、水三者緊密相關(guān)，肝、脾、腎三臟受損，涉及肺和三焦，功能失調(diào)，導(dǎo)致水濕內(nèi)停、氣機(jī)阻滯、血瘀腹中，癥狀為腹部脹大，四肢水腫[22-23]。據(jù)報道，85% 以上的腹水由肝硬化導(dǎo)致，代償期肝硬化患者10年內(nèi)約有50%并發(fā)腹水，肝腹水的防治研究一直是臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點和難點[24-25]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療以補(bǔ)充液體，抗感染，保肝利尿為主，但毒副作用較大，損害腎臟，嚴(yán)重者發(fā)展為肝腎綜合癥、尿毒癥、腎功能衰竭[26]。中醫(yī)中藥注重整體，辨證論治，兼顧標(biāo)本，治療肝硬化腹水療效顯著，毒副作用少，優(yōu)勢明顯。

牽牛子為臨床治療肝硬化腹水復(fù)方中較為常用的利尿逐水藥之一，取其峻下逐水之功效，可內(nèi)服亦可外敷?！度彘T事親》中禹功散以峻下逐水藥牽牛子為君藥，治療水腫脹滿，臌脹腹水，二便不利。《類經(jīng)圖翼》中將甘遂、黑白丑共研細(xì)末，炒熱敷臍上，膠布密封，利水消腫效果強(qiáng)。徐春軍[27]認(rèn)為肝硬化腹水的病機(jī)多為氣虛血瘀，濕熱阻滯，虛實夾雜，其正虛為本，邪實為標(biāo)，應(yīng)以扶正為本，逐水為標(biāo)。其常用黃芪、牽牛子配伍防己治療肝硬化腹水，牽牛子有強(qiáng)烈的瀉下作用，可減少西藥利尿劑的用藥劑量。牽牛子配伍防己，辛開苦降，可迅速祛除體內(nèi)水飲之邪，有利于腹水消退。黃志強(qiáng)[28]自擬以牽牛子為君藥的“二丑湯”治療肝炎肝硬化腹水20例，臌脹退凈，療效較好。李玉杰[29]用臌脹得安散治療肝腹水25例，臌脹全消，有效率為88%。張立清[30]主張先治標(biāo)再治其本，先以二丑湯瀉下逐水，再服黃精湯治療肝硬化腹水34例，邪去正復(fù)，療效較好。胡繼文[31]得民間驗方，方中牽牛子瀉下逐水、祛痰下氣，諸藥配伍使用，二便得以通利，汗孔得以開張，腹水即可消除。劉洪波[32]應(yīng)用西醫(yī)常規(guī)用藥加以健脾益氣活血利水湯聯(lián)合治療肝腹水效果明顯，顯效率為67.50%、總有效率為93.75%。張金英等[33]用二丑冰芫散敷臍治療肝硬化腹水，效果明顯優(yōu)于對照組。郭曉華等[34]用甘遂、牽牛子、肉桂、車前子按比例研細(xì)與獨(dú)頭蒜搗成泥狀外敷臍周，治療腹水有效率為93.33%，顯著優(yōu)于常規(guī)治療組。呂文哲等[35]用敷臍散配合臌脹湯治療肝硬化腹水30例，療效明顯優(yōu)于對照組。吳國志等[36]以浴足1號方輔助治療肝炎肝硬化腹水60例，總有效率98.33%，療效顯著。

3 對胸水的治療

胸水，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱為“胸腔積液”，是多種原因引起胸膜腔內(nèi)液體超出正常范圍的一種病理改變，是一種常見的臨床證候，可有胸膜原發(fā)，也可因其他疾患繼發(fā)[37]。多數(shù)現(xiàn)代醫(yī)家將胸腔積液歸屬于中醫(yī)學(xué)的“懸飲”，認(rèn)為本病病機(jī)可能為胸陽不振、濁陰竊居陽位、阻塞氣機(jī)，治法應(yīng)以調(diào)燮三焦、寬胸利水[38]。西醫(yī)根據(jù)胸腔積液形成的原因，采取不同的治療方案，如抗感染治療、抗結(jié)核治療、化療、放療、胸腔穿刺抽液治療等，但療程較長，胸水吸收緩慢，存在抗生素耐藥、易患感染類疾病、穿刺抽液損傷組織等問題，給病患帶來精神和身體上的痛苦?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家嘗試用理、法、方、藥的中醫(yī)辨證論治思路，采取辨證分型論治、經(jīng)方加減論治、自擬方論治等方法治療胸水，以提高臨床療效，減輕患者痛苦[39]。

牽牛子入肺經(jīng)，可治水氣在肺。李時珍《本草綱目》記載：“牽牛治水氣在肺，喘滿腫脹，下焦郁遏，腰背脹腫，及大腸風(fēng)秘氣秘，卓有殊功”。王袞《博濟(jì)方》中以牽牛子為君藥組成利膈丸，取牽牛子瀉下去積之功效，治三焦氣逆，胸膈壅塞，頭昏目眩，涕唾痰涎，精神不爽。然而，有關(guān)牽牛子治胸水的臨床應(yīng)用報道較少，有腎性水腫和肝硬化腹水伴隨胸水治療的少數(shù)報道。徐國明[40]自擬“消胸水湯”，以葶藶子為君藥，功于瀉肺行水，輔以桑白皮除肺中水氣、牽牛子逐痰消飲，治水腫喘滿；三藥合用，可將胸水從小便排除，不論胸水體積多少，或包裹性積液，均能達(dá)到較好效果。高翔[41]用芥葶二丑湯輔助治療結(jié)核性胸膜炎，二丑泄水通便，消痰滌飲，殺蟲攻積，與白芥子、葶藶子共為君藥；諸藥合用，化痰利水、行氣通絡(luò)，對于飲停胸脅有較好的治療作用。李斯文[42]自擬經(jīng)驗方“消飲停”，活血逐水，治療血瘀水停型惡性胸腔積液療效較好。麻永卿等[43]用牽牛子制劑治愈伴有胸水、腹水腎病綜合征患者1例。詹繼紅等[44]發(fā)現(xiàn)加味真武湯對伴有中、大量胸水的糖尿病腎病重度水腫者，療效較好。

4 藥理作用研究現(xiàn)狀

牽牛子，苦，寒，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水通便，消痰滌飲，殺蟲攻積的功效?！侗静荨访t(yī)續(xù)注“味苦寒能除濕，利小水，治下疰腳氣。凡藥用牽牛者，少則動大便，多則下水，乃瀉氣之藥”?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明牽牛子的確有利尿作用[45]，但相關(guān)藥理學(xué)實驗報道較少，本課題組開展了一系列牽牛子相關(guān)藥理實驗研究。孫延平等[46]采用Aston法研究牽牛子利尿作用，證明牽牛子可極顯著性增加大鼠尿量，并發(fā)現(xiàn)牽牛多糖和脂肪油組分為利尿作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。同時，研究表明牽牛子還具有促進(jìn)大腸(小腸)推進(jìn)、胃排空、化痰、抗炎等藥理作用。劉艷鑫[47]發(fā)現(xiàn)牽牛子對陽離子化牛血清白蛋白復(fù)制的膜性腎病大鼠模型具有明顯的治療作用，能夠顯著性降低尿蛋白量，改善大鼠腎功能，降低血脂，改善低蛋白血癥，減輕腎臟病理損傷。徐靜等[48]研究了牽牛子對阿霉素腎病模型大鼠腎臟的保護(hù)作用，研究表明牽牛子可提高腎小球的濾過功能，改善腎病綜合征表癥。過量服用牽牛子也會產(chǎn)生毒副作用：刺激胃腸粘膜和腎臟，影響腦神經(jīng)、舌下神經(jīng)、中樞神經(jīng)，出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、血尿、尿少、腎衰、昏迷等癥狀[49]。

目前，牽牛子利水功效的作用機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步深入研究。水通道蛋白研究是當(dāng)今研究的熱點，人們通過水通道蛋白更加深入地了解了水液代謝的生理病理過程。水通道蛋白在機(jī)體水液轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中起重要作用，中醫(yī)中藥基于水通道蛋白表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，通過調(diào)節(jié)水通道蛋白的表達(dá)可作為諸多中醫(yī)方藥治療水液代謝失常類疾病的機(jī)制之一[50-51]。西醫(yī)認(rèn)為體內(nèi)水液的生化輸布要通過水通道蛋白，水通道蛋白在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)均有廣泛的表達(dá)，中醫(yī)同樣認(rèn)為體內(nèi)津液代謝主要與肺、脾、腎三臟相關(guān)，表明體內(nèi)水液代謝、水通道蛋白和中醫(yī)理論的肺、脾、腎等臟器關(guān)系密切[7]。筆者認(rèn)為水通道蛋白可以成為詮釋牽牛子“利水”功效發(fā)揮作用的機(jī)制的一個新的手段，進(jìn)而探討水通道蛋白的變化與中藥“利水”功效的科學(xué)內(nèi)涵。

5 問題與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展快速，對于各類水腫更多使用利尿劑、激素、輸血漿白蛋白等治療手段，但效果一般，病情反復(fù)。長期服用不僅出現(xiàn)耐藥性或毒副作用，而且增加病患痛苦，失去治愈的信心，產(chǎn)生消極情緒，影響治療效果。中醫(yī)中藥治療“水病”注重整體，講究追本溯源，辨證論治，統(tǒng)籌兼顧；根據(jù)患者自身體質(zhì)特點，圍繞疾病的病因病機(jī)，兼顧標(biāo)本，力求藥到病除的同時也提高患者免疫力，減少水腫復(fù)發(fā)的頻率。此外，中藥具有調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)防御能力、誘導(dǎo)宿主反應(yīng)、修飾腫瘤細(xì)胞、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化等藥理作用，合理應(yīng)用即可顯著提高臨床治療效果。牽牛子具有瀉下除水的作用，治療難治性水腫有一定的優(yōu)勢，由于具有小毒且治療過程中醫(yī)理藥理的闡釋抽象，有礙其臨床上的推廣和應(yīng)用，需要藥學(xué)科研工作者進(jìn)一步研究牽牛子的藥理特性及安全性，減少其不良反應(yīng)，為中醫(yī)藥臨床用藥提供有利的理論基礎(chǔ)，使之成為治療水腫的有效安全的手段，更好地服務(wù)于人類健康。

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