磷酸二酯酶-4抑制劑阿普斯特在皮膚科應用進展

丁書紅 林麟 魯嚴

210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科（丁書紅、魯嚴）；中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病研究所皮膚科（林麟）

阿普斯特（apremilast，商品名Otezla）是一種小分子磷酸二酯酶-4（PDE?4）抑制劑，由美國Celgene公司開發(fā)。2003年在治療哮喘臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)其具有抗炎作用，同時在受試者血液中檢測到腫瘤壞死因子（TNF）α水平下降，故轉(zhuǎn)而研究TNF?α驅(qū)動的疾病。由于銀屑病發(fā)病機制與TNF?α密切相關，所以阿普斯特首先用于銀屑病臨床研究。2014年3月美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準治療成人活動性銀屑病性關節(jié)炎，同年又批準治療中至重度斑塊狀銀屑?。??2］。與治療銀屑病其他傳統(tǒng)藥物相比，其不良反應小，耐受性好，療效確切，具有廣闊前景。除此以外，對特應性皮炎、扁平苔蘚、玫瑰痤瘡、盤狀狼瘡、結(jié)節(jié)病、白塞病等多種炎癥性皮膚病也可能有效［3?8］?，F(xiàn)概述其作用機制及其在炎癥性皮膚病中的臨床研究與應用。

一、作用機制及藥物代謝動力學

磷酸二酯酶（PDE）有11個不同家族（PDE1?11），其中PDE?4是環(huán)磷酸腺苷（cAMP）特異性水解酶，有4種不同亞型（A、B、C、D），表達于多種炎癥細胞［9?10］。正常情況下，細胞內(nèi)cAMP含量在腺苷酸環(huán)化酶（AC）作用下保持動態(tài)平衡，PDE?4可將cAMP水解為一磷酸腺苷（AMP），促進炎癥介質(zhì)產(chǎn)生同時抑制抗炎介質(zhì)生成。阿普斯特通過抑制PDE?4活性，阻止cAMP水解，增加細胞內(nèi)cAMP含量，進而激活cAMP依賴性蛋白激酶A（PKA），活化PKA可使cAMP反應原件轉(zhuǎn)錄因子家族磷酸化，激活cAMP反應原件結(jié)合蛋白（CREB）、cAMP反應原件調(diào)節(jié)因子（CREM）以及轉(zhuǎn)錄激活因子-1（ATF?1），促進抗炎介質(zhì)IL?10等生成，同時間接抑制核因子κB（NF?κB）轉(zhuǎn)錄活性，減少炎癥因子TNF?α、IFN?γ、IL?23等產(chǎn)生，來達到調(diào)節(jié)炎癥反應的目的［11］。

阿普斯特平均口服生物利用度為73%，食物不影響其吸收，血漿蛋白結(jié)合率為68%，血藥峰值（Cmax）出現(xiàn)于給藥后2.5 h，半衰期為5～7 h，口服給藥后，循環(huán)中藥物原型占45%，主要代謝產(chǎn)物O型去甲基化葡萄糖醛酸結(jié)合物（M12）占39%。在體內(nèi)阿普斯特可被細胞色素P450蛋白酶（CYP）氧化代謝，隨后被非CYP酶水解，因此，不建議與CYP450酶誘導藥（如利福平）同時使用［12］。尿液和糞便中代謝物分別為58%和39%，藥物原型分別占3%和7%，合并中至重度肝損傷患者阿普斯特代謝不受影響［13］。

二、阿普斯特在皮膚科的應用

（一）納入適應證疾病：

1.斑塊狀銀屑?。恒y屑病發(fā)病機制與多種細胞因子密切相關，如TNF?α、干擾素（IFN）γ、IL?17、IL?23等［14-15］。這些細胞因子共同作用形成銀屑病典型病理和臨床特點，阿普斯特可通過阻斷上述細胞因子產(chǎn)生達到治療銀屑病目的。目前發(fā)布的評價阿普斯特治療斑塊狀銀屑病有效性和安全性臨床試驗有6項，其中Ⅱ期4項，Ⅲ2項。

Ⅱ期：2008年Gottlieb等［16］予以19例受試者阿普斯特20 mg每日1次口服，29 d后73.7%患者銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）獲得改善；17.6%患者PASI評分較基線至少降低50%（PASI50）；52.9%患者醫(yī)師靜態(tài)整體評估（sPGA）得分較基線改善了至少1個等級。2012年［17］（352例受試者）與2015年［18］（254例受試者）開展的兩項臨床試驗中，兩個劑量組20 mg每日2次與30 mg每日2次達到PASI75、sPGA 0/1分比例、體表受累面積（BSA）、瘙癢視覺模擬量表（VAS）評分以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)改善率與對照組相比差異均有統(tǒng)計學意義。2013年由259例中至重度斑塊狀銀屑病受試者參與的一項臨床試驗［19］中，12周時，20 mg每日2次組達PASI75患者比例、sPGA得分以及體表受累面積改善率與對照組相比，差異均有統(tǒng)計學意義。

Ⅲ期：2015年在一項由844例受試者參與的隨機對照臨床試驗ESTEEM1［20］中，16周時，阿普斯特30 mg每日2次組達PASI75比例為33.1%，安慰劑組為5.3%（P＜0.000 1）；此外阿普斯特組在sPGA 0/1分比例、BSA下降比例、VSA和DLQI得分改善率與安慰劑組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.0001）。在 411 例受試者參與的 ESTEEM2［2］中，16周時，阿普斯特30 mg每日2次組和安慰劑組達PASI75的比例分別為28.8%和5.8%（P＜0.001），sPGA 0/1分比例分別為20.4%和4.4%（P＜0.001）；此外，VAS評分中阿普斯特組較安慰劑組也獲得了明顯改善（P＜0.001）。

2.銀屑病性關節(jié)炎：破骨細胞形成和活化是骨侵蝕關鍵，目前認為NF?κB受體活化因子配體（receptor activator of NF?κB ligand，RANKL）和RANK信號通路是破骨細胞形成和活化關鍵。IL?17可誘導巨噬細胞產(chǎn)生TNF?α以及上調(diào)RANKL，而RANKL拮抗物護骨素則局限分布于內(nèi)皮上，TNF?α激動外周血單個核細胞生成破骨細胞前體細胞，并移行至骨血管翳連接處滑膜以及軟骨下骨，因缺乏護骨素的拮抗，經(jīng)RANKL和TNF?α的刺激形成破骨細胞，導致關節(jié)軟骨破壞以及骨重塑［21］。阿普斯特可抑制關節(jié)內(nèi)滑膜增生和纖維蛋白沉積，減少炎癥細胞浸潤以及血管翳生成，阻斷滑膜炎癥反應以及軟骨損傷和骨質(zhì)破壞，延緩關節(jié)變形。目前發(fā)布的評價阿普斯特治療銀屑病性關節(jié)炎有效性和安全性的臨床試驗有5項，其中Ⅱ期1項，Ⅲ期4項。

Ⅱ期：2012年由204例患者參加的一項臨床試驗［9］，12周時，阿普斯特20 mg每日2次組與40 mg每日1次組達美國風濕病協(xié)會20%改善標準（ACR20）患者比例分別為43.5%和35.8%，安慰劑組為11.8%（P＜0.001，P=0.002）。

Ⅲ期：銀屑病性關節(jié)炎長期臨床療效評價（PALACE）分為4部分（PALACE1?4，試驗設計相同，且結(jié)果均支持PALACE1）。由504例患者參與的PALACE1［22］中，16周時，阿普斯特20 mg每日2次組與30 mg每日2次組達ARC20患者比例分別為31.3%和39.8%，安慰劑組為19.4%（P=0.0140，P=0.0001）；兩組健康評估問卷-殘疾指數(shù)（HAQ?DI）分別下降0.2和0.25，安慰劑組下降0.09（P=0.0252，P=0.0015）。156周時，20 mg每日2次組與30 mg每日2次組達ACR20患者比例分別為68%和65%［13］。208周時，阿普斯特30 mg每日2次組達ACR20比例為67.5%［23］。由此可見，阿普斯特在長期使用時仍能保持較好療效。

（二）未納入適應證的疾?。?/h3>

1.特應性皮炎（AD）：AD患者白細胞中PDE活性高于健康人，阿普斯特可抑制細胞內(nèi)PDE?4活性，增加cAMP含量來調(diào)節(jié)炎癥反應；還可通過減少前列腺素E2生成以及抑制單核細胞分泌IL?12和IL?23，阻斷Th1、Th2和Th17的活化，進而抑制Th1細胞分泌IFN?γ和TNF?α，Th2細胞分泌IL?4和IL?13以及Th17細胞分泌IL?17和IL?22，這些細胞因子，特別是IL?4和IL?17可刺激角質(zhì)形成細胞分泌IL?31引起瘙癢癥狀，故抑制Th2和Th17細胞介導的炎癥反應，可緩解AD患者瘙癢癥狀［24］。Abrouk等［25］對5例AD患者予以阿普斯特30 mg每日2次治療2～4周，所有患者瘙癢癥狀、紅斑面積以及皮膚干燥程度均得到緩解。2012年在一項由16例中重度AD受試者參與的臨床試驗［3］中，分別予以阿普斯特20 mg和30 mg每日2次口服，6個月時，30 mg組中濕疹面積及嚴重程度指數(shù)（EASI）、VAS和DLQI均較基線獲得明顯改善。然而，在一項Ⅱ期臨床試驗［26］中，其療效卻不明顯。目前評價阿普斯特對AD療效的試驗存在一定的局限性，故更確切的結(jié)論需要進一步研究證實。

2.SLE與DLE：SLE免疫系統(tǒng)失調(diào)與疾病進展期信號傳導通路的改變密切相關，脂多糖與TLR結(jié)合，使PDE?4表達上調(diào)，減少cAMP的含量，進而激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK），通過抑制外周血單個核細胞IκBα（NF?κB的抑制劑）的表達，活化NF?κB通路，促進IL?1β、IL?6、IL?8和TNF?α的分泌；NCS613（一種新型PDE4抑制劑）通過抑制PDE?4活性，增加cAMP含量，阻止p38MAPK活化，同時激活PKA，增加誘導型cAMP早期阻遏蛋白（ICER）mRNA的表達，減少炎癥因子的產(chǎn)生［27］，從而達到抑制炎癥反應的目的。Keravis等［10］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)NCS613處理的小鼠存活時間和尿蛋白出現(xiàn)時間較對照組明顯延遲，由此推測，阿普斯特可能成為SLE治療的潛在靶點。De Souza等［6］對8例活動性盤狀狼瘡患者予以阿普斯特20 mg每日2次口服，85 d后皮損面積和疾病嚴重程度指數(shù)均明顯下降（P＜0.05）。在治療過程中，藥物不良反應輕微，故阿普斯特可治療DLE。

3.扁平苔蘚：扁平苔蘚病因很多，但主要涉及T細胞介導的炎性因子如TNF?α和IFN?γ對皮膚和黏膜的損傷。阿普斯特通過增加細胞內(nèi)cAMP含量，激活PKA，抑制炎性因子的轉(zhuǎn)錄和中性粒細胞的脫顆粒、趨化以及粘附作用，減少扁平苔蘚患者體內(nèi)IL?2、IL?5、IL?8、IL?12、TNF?α、IFN?γ、LT?B4等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。Paul等［4］對10例患者予以阿普斯特20 mg每日2次治療，12周后，所有患者臨床癥狀均獲得明顯緩解，停藥后，多數(shù)患者皮損面積繼續(xù)減少或趨于穩(wěn)定。阿普斯特可作為治療扁平苔蘚的替代方案之一。

4.白塞?。夯顒悠诎兹』颊哐褐蠭L?6、IL?17以及Th17細胞含量明顯增加［28］，阿普斯特可通過阻斷上述物質(zhì)的產(chǎn)生達到治療目的。Hatemi等［8］在研究阿普斯特對白塞病口腔潰瘍治療有效性和安全性試驗中發(fā)現(xiàn)，111例患者予以阿普斯特30 mg每日2次治療12周后，阿普斯特組的口腔潰瘍均數(shù)明顯少于安慰劑組（P＜0.001），同時，對于先前接受安慰劑治療的患者改用阿普斯特治療后，療效依然顯著。阿普斯特還能有效緩解口腔潰瘍疼痛，改善病情活動度以及提高患者生活質(zhì)量。

5.斑禿：IFN?γ可誘導毛囊上皮表達人類白細胞抗原（HLA）?A、B、C、DR以及細胞間黏附分子1，促進T細胞識別自身抗原，破壞毛囊豁免機制，產(chǎn)生局限性或彌漫性脫發(fā)。阿普斯特可在阻斷IFN?γ產(chǎn)生的同時下調(diào)MHC?Ⅱ類分子的表達，發(fā)揮治療斑禿的作用［12］。Keren等［29］在人源化的斑禿小鼠模型中，觀察到阿普斯特可防止頭發(fā)脫落，但Liu等［30］對9例重癥斑禿或普禿患者予以阿普斯特30 mg每日2次治療3～6個月后，無受試者出現(xiàn)毛發(fā)生長。兩者結(jié)果差異可能是頭皮活檢或人源化小鼠模型均不能準確構(gòu)建斑禿在體內(nèi)的發(fā)病機制，故阿普斯特對斑禿的治療作用還需進一步研究。

6.玫瑰痤瘡：玫瑰痤瘡患者皮損處角質(zhì)形成細胞表面高表達TLR，其活化后，促進角質(zhì)形成細胞分泌TNF?α、IL?1β、IL?8等，前兩者促進血管內(nèi)皮生長因子的表達，導致血管擴張、增生以及炎癥介質(zhì)外滲，后者趨化白細胞聚集，促進炎癥反應［31］。阿普斯特可能通過阻斷TLR下游信號通路的轉(zhuǎn)導來達到抗炎目的。Thompson等［5］對10例中至重度玫瑰痤瘡患者予以阿普斯特20 mg每日2次口服，12周后，PGA得分、紅斑嚴重程度、毛細血管擴張程度等與基線相比均獲得顯著改善。由于該試驗樣本量較小，且缺乏對照組，故阿普斯特對玫瑰痤瘡的療效需要后續(xù)更大樣本的隨機對照試驗。

7.結(jié)節(jié)病：Baughman等［7］指出，阿普斯特可阻斷結(jié)節(jié)病發(fā)生發(fā)展過程中TNF?α、IFN?γ、以及IL?2、IL?12、IL?23等炎性因子和趨化因子合成，故對皮膚結(jié)節(jié)病有潛在治療作用。這一研究中，15例患者予以阿普斯特20 mg每日2次治療，第4周和12周時，硬結(jié)評分均獲得了明顯改善（P＜0.002，P＜0.005），但紅斑、脫屑、皮損面積無顯著變化。阿普斯特不僅能明顯改善結(jié)節(jié)病的活動和嚴重程度指數(shù)，也可改善對多種系統(tǒng)治療抵抗的頑固性結(jié)節(jié)病患者病情。

8.接觸性皮炎：變應性接觸性皮炎（ACD）是一種遲發(fā)型超敏反應，與Th1和Th17細胞分泌的細胞因子增多有關，鑒于阿普斯特可通過阻斷以上細胞分泌的細胞因子來治療銀屑病，推測可用來治療ACD。Volf等［26］對10例中重度ACD/AD患者予以阿普斯特20 mg每日2次治療，12周后，40%的患者研究者總體評分（IGA）獲得改善；濕疹面積和嚴重程度指數(shù)降低75%（EASI?75）的患者比例為10%，EASI?50的比例為20%，所有患者平均EASI得分減少5%，其中AD患者增加20%（病情惡化），ACD患者減少42%（P=0.026），故ACD對阿普斯特的反應優(yōu)于AD。由于該試驗樣本量小，且無對照組，故阿普斯特對接觸性皮炎療效研究還需大樣本臨床試驗。

三、不良反應

阿普斯特作為一種新型口服PDE?4抑制劑，相較于其他治療銀屑病的藥物，具有更高的安全性和耐受性，其最常見不良反應為胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般出現(xiàn)在用藥初期，多數(shù)為輕到中度，具有一定自限性，其他不良反應可有頭痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、體重減輕以及抑郁等［12］。

四、結(jié)語

PDE?4抑制劑阿普斯特，可通過抑制炎癥介質(zhì)表達，上調(diào)抗炎通路來調(diào)節(jié)炎癥反應，對慢性非特異性炎癥性疾病有潛在而廣泛的治療作用。目前阿普斯特適應證為銀屑病和銀屑病性關節(jié)炎，它在皮膚科的其他應用尚缺乏大規(guī)模臨床試驗，但其較好的安全性和耐受性以及其方便的給藥途徑，使其在其他難治性炎癥性皮膚病治療中具有廣闊應用前景。