PERK通路在心肌缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

陳玉姣，陳 慧

(遵義醫(yī)學(xué)院 麻醉醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563099)

心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是指在短時(shí)間內(nèi)心肌血供中斷，一定時(shí)間內(nèi)恢復(fù)血供后，原缺血心肌發(fā)生較缺血前更為嚴(yán)重的損傷[1]。對(duì)于缺血心肌組織，及時(shí)恢復(fù)血流供應(yīng)是急性期治療的主要目標(biāo)，矛盾的是，缺血組織的再灌注可導(dǎo)致廣泛的微血管功能障礙、自由基爆發(fā)、鈣超載、線粒體損傷、腺苷三磷酸能量代謝障礙、細(xì)胞自噬、細(xì)胞凋亡和壞死[2]。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)MIRI是一個(gè)長(zhǎng)期而復(fù)雜的病理過(guò)程，其機(jī)制涉及廣泛的基本生物學(xué)變化，包括離子、炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙和細(xì)胞凋亡[3]，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress，ERS)介導(dǎo)的促生存與促凋亡“雙相”作用機(jī)制參與MIRI的發(fā)生與發(fā)展是當(dāng)下的研究熱點(diǎn)。位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的I型跨膜蛋白蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R—like ER kinase，PERK)作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激感受器，其調(diào)控的信號(hào)通路在MIRI中占有重要地位[4]。因此，本文就PERK通路與MIRI的關(guān)系作一綜述，旨在為MIRI潛在發(fā)病機(jī)制提供新思路，以及為靶向藥物治療的研發(fā)提供新方向。

1 PERK及其通路組成的結(jié)構(gòu)與功能

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)是一種多功能細(xì)胞器，在調(diào)節(jié)各種細(xì)胞生理功能中扮演著重要的角色，包括參與蛋白質(zhì)的翻譯、折疊，調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)，合成脂質(zhì)和固醇，維持細(xì)胞功能動(dòng)態(tài)平衡[5]。研究表明[6-7]多種因素如缺血、缺氧、氧化應(yīng)激、鈣超載、細(xì)胞自嗜等刺激可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)折疊紊亂，出現(xiàn)錯(cuò)誤折疊蛋白或未折疊蛋白質(zhì)異常聚集在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，從而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生時(shí)，細(xì)胞通過(guò)減少自身蛋白質(zhì)的合成、促進(jìn)蛋白質(zhì)的正確折疊，以及增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)性蛋白降解途徑，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)負(fù)荷，這些適應(yīng)性反應(yīng)統(tǒng)稱為未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)[8]。在真核細(xì)胞中，UPR通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上3種跨膜蛋白激活：肌醇依賴酶1 (inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、轉(zhuǎn)錄激活因子6(activating transcription factor 6，ATF6)及PERK，這是UPR介導(dǎo)的3條通路，其中PERK通路主要參與抑制未折疊和錯(cuò)誤蛋白質(zhì)的翻譯及異常積聚，是目前研究比較廣泛且深入的ERS凋亡途徑[9]。PERK是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的I型跨膜蛋白，屬于真核細(xì)胞翻譯啟動(dòng)的成員因子2α激酶亞科，其自磷酸化及低聚化可影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，且PERK與IRE1有相似的結(jié)構(gòu)域，表達(dá)絲氨酸-蘇氨酸蛋白質(zhì)激酶活性，參與調(diào)節(jié)GCN2激酶(general control non-derepressible-2)和真核細(xì)胞翻譯起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2a，eIF2α)激酶活性[10]。在無(wú)應(yīng)激狀態(tài)下，PERK與ERS標(biāo)志性蛋白葡萄糖調(diào)控蛋白78(glucose regulated protein，GRP78)結(jié)合形成復(fù)合物，處于未活化狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)異常積聚被PERK感知時(shí)，使得PERK在穩(wěn)定的二聚體與具有活性的四聚體之間迅速轉(zhuǎn)換，四聚體中的疏水基使PERK發(fā)生自磷酸化，自磷酸化的PERK使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)外側(cè)的eIF2α發(fā)生磷酸化修飾，一方面通過(guò)eIF2α 磷酸化抑制蛋白質(zhì)合成及mRNA翻譯，另一方面激活下游參與調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4，ATF4)，ATF4 合成后轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)[11]。eIF2α作為真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄起始因子，具有三個(gè)亞基：α、β、γ。在蛋白質(zhì)合成早期，eIF2α與GTP和蛋酰胺tRNA結(jié)合形成三元復(fù)合物，三元復(fù)合物與40S核糖體亞基結(jié)合形成43S翻譯起始復(fù)合物，繼之翻譯起始物水解并釋放eIF2α-GDP二元復(fù)合物，為了eIF2α循環(huán)以及催化另一輪啟動(dòng)，eIF2α-GDP復(fù)合物通過(guò)eIF2β的催化反應(yīng)與GTP發(fā)生轉(zhuǎn)換反應(yīng)，而p-eIF2α綁定到eIF2β，穩(wěn)定eIF2α / GDP /eIF2β復(fù)合物并防止eIF2α-GDP回收eIF2α-GTP。較低eIF2α的水平抑制了43S翻譯起始復(fù)合物的組裝并防止錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)的合成及翻譯，從而在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激早期中斷eIF2α循環(huán)利用[12]。ATF4作為轉(zhuǎn)錄激活因子，涉及蛋白質(zhì)折疊、氧化反應(yīng)、細(xì)胞自噬和細(xì)胞凋亡。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激狀態(tài)下，p-eIF2α通過(guò)真核生物 mRNA 5′非編碼區(qū)上游可譯框(uORF)促進(jìn)ATF4翻譯，上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶蛋白GRP78、鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CRT)等的表達(dá)；參與氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)；并誘導(dǎo)C/EBP環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)轉(zhuǎn)錄和生長(zhǎng)停滯與DNA損害可誘導(dǎo)基因34 (growth arrest and DNA damage-inducible protein 34， GADD34)表達(dá)，其中CHOP的轉(zhuǎn)錄被認(rèn)為是控制促細(xì)胞凋亡的回應(yīng)[13]，而GADD34的表達(dá)則有助于eIF2α與磷酸酶PP1c結(jié)合去磷酸化，促進(jìn)翻譯恢復(fù)，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[14]。此外，ATF4通過(guò)一系列轉(zhuǎn)錄可改變ERS相關(guān)氧化還原性，影響具有抗氧化活性的二硫鍵形成，使鈣結(jié)合伴侶鈣粘蛋白、鈣網(wǎng)蛋白和蛋白質(zhì)折疊酶增加，并誘導(dǎo)ERS相關(guān)蛋白的表達(dá)，增加蛋白質(zhì)折疊能力及增強(qiáng)對(duì)氧化應(yīng)激的抵抗能力[15]。眾所周知，ATF4促凋亡的轉(zhuǎn)錄因子是CHOP，其被稱為凋亡因子及DNA損傷誘導(dǎo)蛋白153，屬于CCAAT /增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C / EBP)轉(zhuǎn)錄因子家族[16]，是參與心血管疾病中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡信號(hào)通路的生物標(biāo)志物，主要受抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2)家族的控制[17]。正常情況下，CHOP處于低表達(dá)狀態(tài)。ERS狀態(tài)下，PERK/ATF4信號(hào)通路通過(guò)激活CHOP，使促細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)錄因子堿性亮氨酸拉鏈(basic region/leucine zipper motif，bZIP)過(guò)度表達(dá)，同時(shí)抑制抗凋亡Bcl-2基因的表達(dá)以加速細(xì)胞死亡。CHOP除了增強(qiáng)促凋亡成員的表達(dá)，還增加蛋白質(zhì)合成和氧化應(yīng)激[18]。

2 PERK通路在MIRI中的作用

研究表明[19]MIRI使未折疊蛋白質(zhì)異常積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中，可引起PERK自磷酸化，早期其被認(rèn)為是一種保護(hù)性反應(yīng)，一方面減弱了蛋白質(zhì)的合成，另一方面促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)蛋白質(zhì)正確的折疊或降解異常積聚的錯(cuò)誤折疊蛋白，但隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白折疊持續(xù)受阻，磷酸化PERK則激活其下游細(xì)胞凋亡通路促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡，造成組織損傷[20]。目前關(guān)于PERK通路對(duì)MIRI作用的研究主要有以下方面。

2.1 PERK通路參與藥物處理的心肌保護(hù)作用 Wei等[21]通過(guò)開胸結(jié)扎大鼠左前降支冠狀動(dòng)脈建立急性心肌梗死模型，證實(shí)缺血再灌注心肌激活了PERK和eIF2α的磷酸化，使下游CHOP表達(dá)增加，進(jìn)而減少了抗凋亡因子Bcl-2的表達(dá)，進(jìn)一步加重心肌損傷，然而經(jīng)腹腔注射精胺預(yù)處理后，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白GRP78、p-PERK、p-eIF2α、CHOP表達(dá)減少，心肌細(xì)胞凋亡減少，這與給予PERK抑制劑GSK2656257處理乳鼠心肌細(xì)胞后保護(hù)缺血再灌注損傷心肌的結(jié)果一致。 Zhang等[22]通過(guò)建立在體大鼠心肌缺血再灌注模型，在缺血前10分鐘使用UPR刺激劑二硫蘇糖醇(DTT)，觀察到GRP78、CHOP mRNA和蛋白水平的增加，與缺血再灌注損傷組結(jié)果一致，因此PERK凋亡通路激活可能在介導(dǎo)MI/R后ERS誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時(shí)經(jīng)過(guò)在缺血前60min給予UPR抑制劑4-苯基丁酸(4-PBA)，發(fā)現(xiàn)ERS相關(guān)蛋白GRP78、CHOP表達(dá)減少，心肌梗死面積及心肌細(xì)胞凋亡率較I/R及I/R+DTT減少，進(jìn)一步證實(shí)UPR介導(dǎo)的PERK通路可能在缺血再灌注損傷心肌中占有重要地位。Jian等[23]通過(guò)Langendorff裝置對(duì)大鼠離體心臟進(jìn)行全心缺血再灌注，發(fā)現(xiàn)I/R誘導(dǎo)ERS標(biāo)志性蛋白GRP78及PERK通路標(biāo)志性蛋白PERK的過(guò)表達(dá)，引起心臟功能障礙，而經(jīng)4-PBA處理后改善了I/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，因此4-PBA可能通過(guò)抑制GRP78的過(guò)度表達(dá)和PERK的磷酸化來(lái)延緩ERS的發(fā)生，以此達(dá)到心肌保護(hù)。同時(shí)，在細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中，Jian等[24]將大鼠H9c2心肌細(xì)胞在缺血培養(yǎng)液中培養(yǎng)6 h后，取出于DMEM中培養(yǎng)12h以模擬再灌注，表明I/R誘導(dǎo)ERS相關(guān)途徑及其下游凋亡靶點(diǎn)PERK、CHOP的增加，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的平衡，結(jié)果顯示4-PBA處理后，能有效抑制PERK介導(dǎo)的凋亡途徑，對(duì)降低心肌細(xì)胞凋亡和預(yù)防I/R誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡具有一定保護(hù)作用。Li等[25]研究表明經(jīng)毒胡蘿卜素(TG)處理新生大鼠原代培養(yǎng)的心肌細(xì)胞，觸發(fā)ERS相關(guān)蛋白GRP78、CRT、PERK、eIF2α的表達(dá)，經(jīng)西洋參莖葉總皂苷(PQS)預(yù)處理和PERK敲除顯著抑制TG誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡，增加細(xì)胞活力，PERK和eIF2α的磷酸化水平均降低，ATF4和CHOP蛋白水平降低，表明PERK通路參與了TG誘導(dǎo)的凋亡，PQS可能通過(guò)抑制該通路阻止TG誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。

2.2 PERK通路參與缺血預(yù)/后處理作用 Alan等[4]通過(guò)對(duì)雄性小鼠建立在體MIRI模型，分別測(cè)量經(jīng)過(guò)6個(gè)循環(huán)冠狀動(dòng)脈閉塞和再灌注的缺血預(yù)處理后30min和24h心臟缺血區(qū)域UPR組分的變化，證實(shí)缺血預(yù)處理30min導(dǎo)致ER上I型跨膜蛋白PERK磷酸化的增加，且蛋白印跡分析顯示缺血預(yù)處理后24h ATF4蛋白顯著增加，表明缺血預(yù)處理激活缺血再灌注心肌ERS的早期保護(hù)性階段，即PERK依賴性信號(hào)通路，以此增強(qiáng)心肌對(duì)缺血的抵抗力。皺麓等[26]通過(guò)Langendorff裝置建立大鼠離體MIRI模型，結(jié)果顯示I/R組PERK通路標(biāo)志性分子磷酸化PERK表達(dá)量顯著增加，經(jīng)缺血后處理發(fā)現(xiàn)PERK通路相關(guān)蛋白的表達(dá)被抑制，因此缺血后處理可能通過(guò)下調(diào)PERK通路介導(dǎo)的ERS相關(guān)凋亡蛋白的表達(dá)，減輕大鼠離體MIRI。

2.3 PERK通路參與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的心肌保護(hù)作用 運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被認(rèn)為是降低MIRI風(fēng)險(xiǎn)的有效措施，然而，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)MIRI引起ERS的有益影響則取決于運(yùn)動(dòng)的類型及持續(xù)時(shí)間[27]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)下調(diào)GRP78、p-PERK、p-eIF2α、ATF4、CHOP的表達(dá)， 減少心梗面積，改善心臟功能[28]。 Guillaume等[29]建立睡眠呼吸暫停綜合征引起的慢性間歇性缺氧(IH)大鼠模型，通過(guò)Langendorff裝置進(jìn)行全心缺血再灌注，表明IH誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡前的持續(xù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，其特征是分子伴侶GRP78上調(diào)，PERK和eIF2α磷酸化增加，ATF4、ATF6和CHOP表達(dá)增加，由此下調(diào)抗細(xì)胞凋亡表達(dá)因子Bcl-2，及上調(diào)細(xì)胞凋亡因子Bax，最終表現(xiàn)為心肌細(xì)胞凋亡，經(jīng)短時(shí)間高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，可能通過(guò)下調(diào)UPR適應(yīng)性途徑PERK凋亡通路防止IH依賴性MIRI后的心肌梗死，降低動(dòng)脈血壓，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，改善心功能。研究表明[30]遞增運(yùn)動(dòng)時(shí)間的耐力訓(xùn)練，可激活運(yùn)動(dòng)心肌PERK/eIF2a/ATF4信號(hào)通路介導(dǎo)的ERS，但CHOP和Caspase 12的表達(dá)并沒有升高，表明該ERS并沒有導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)心肌的凋亡；因此，遞增運(yùn)動(dòng)時(shí)間的耐力訓(xùn)練激活PERK/eIF2a/ATF4信號(hào)通路的生理意義可能在于減少新合成蛋白質(zhì)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進(jìn)而降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對(duì)新蛋白質(zhì)折疊需求的壓力，以便維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，從而起到對(duì)缺血再灌注心肌的保護(hù)。

3 展望

目前，對(duì)于PERK信號(hào)通路在心肌保護(hù)的影響進(jìn)行了部分研究，其促細(xì)胞生存及促細(xì)胞凋亡的“雙相”作用可能成為干預(yù)心肌缺血再灌注損傷的重要靶點(diǎn)。雖然眾多實(shí)驗(yàn)研究對(duì)PERK信號(hào)通路和MIRI之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，但在PERK通路參與MIRI的病理生理學(xué)改變中，確定保護(hù)性自我適應(yīng)與損傷性凋亡之間的閾值，目前仍然不明確。且大多數(shù)研究是在正常動(dòng)物模型中進(jìn)行，而缺血性心臟病患者常伴有高血壓、糖尿病、高血脂等合并癥，因此正常動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果尚不能完全代表人類患者的情況。因此，盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)藥物、缺血預(yù)/后處理及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)調(diào)節(jié)PERK通路改善心肌缺血再灌注損傷，但未來(lái)仍需要相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)加以佐證。

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