阿立哌唑不良反應(yīng)近況文獻(xiàn)概述

孫振曉，孫宇新，于相芬

（1.山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東省臨沂市276005；2.山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級，濟(jì)南市250012）

阿立哌唑是一種多巴胺（DA）D2受體部分激動劑，可應(yīng)用于精神分裂癥、躁狂發(fā)作、雙相情感障礙的維持治療及抑郁障礙的輔助治療等[1]。隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，對其不良反應(yīng)的認(rèn)識也不斷深入，現(xiàn)綜述如下。

1 過敏反應(yīng)

Nath S等報(bào)道1例21歲男性精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑20mg/d 治療9天后，出現(xiàn)針尖大小麻疹樣斑丘疹，呈鮮紅色，瘙癢，無鱗屑，散布于胸腹部、上下肢、面部及口腔黏膜，不伴發(fā)熱、咽痛、及關(guān)節(jié)痛，停用阿立哌唑4天后消失[2]。

2 過量

Christensen AP等分析239例阿立哌唑過量者的臨床特征，86例系單一藥物過量，153例為多種藥物過量。單一藥物組吞服阿立哌唑劑量中位數(shù)105mg(50～1680mg)，多種藥物組為120mg(60～225mg)。常見癥狀為鎮(zhèn)靜（單一藥物組為63%，多種藥物組為50%），單一藥物組無惡性心律失常及心電圖異常。未見死亡病例。提示阿立哌唑過量臨床癥狀輕微，僅為鎮(zhèn)靜，心血管安全性較好[3]。

3 眼部不良反應(yīng)

3.1 短暫近視

Kumar KVP等報(bào)道1例22歲女性精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑20mg/d治療3天后，出現(xiàn)雙眼視物模糊，既往無眼病史。視力檢查：雙眼非矯正視力20/200，矯正視力20/20。前房角鏡檢查示雙眼前房角變窄，范氏分級 II級，虹膜角膜角謝弗分級1級。右眼內(nèi)壓14mmHg,左眼內(nèi)壓16mmHg。停用阿立哌唑2周后，雙眼視力恢復(fù)至20/20，前房角鏡及眼底檢查正常[4]。Karada? H等報(bào)道1例30歲女性患者應(yīng)用阿立哌唑5天后出現(xiàn)雙眼無痛性視物模糊，非矯正視力為2/10，矯正視力10/10。加用比哌立登2mg/d，視物模糊減輕，停用阿立哌唑，換用棕櫚酸帕利哌酮（75mg/m），其視力完全恢復(fù)[5]。阿立哌唑?qū)е陆暤臋C(jī)制未明，可能與對藥物的特異反應(yīng)引起睫狀體與脈絡(luò)膜積液，睫狀體腫脹，導(dǎo)致睫狀突向前旋轉(zhuǎn)，引起纖毛溝變窄，虹膜及晶體位置前移，導(dǎo)致近視。另一種可能是藥物進(jìn)入晶狀體，改變滲透狀態(tài)，導(dǎo)致晶體腫脹，引起近視及房角閉合[4]。

3.2 急性閉角型青光眼

Shen E等報(bào)道1例45歲女性抑郁癥患者，既往無眼病史，應(yīng)用度洛西汀60mg/d治療10年，加用阿立哌唑5mg/d后出現(xiàn)急性閉角型青光眼。右眼眼內(nèi)壓（IOP）16mmHg，左眼IOP 44mmHg。前房角鏡檢查示右眼虹膜結(jié)構(gòu)變平，左眼房角閉合伴虹膜結(jié)構(gòu)變平。開始降眼壓治療，行激光周邊虹膜切除術(shù)。盡管建議停用阿立哌唑，但患者停用度洛西汀，繼續(xù)應(yīng)用阿立哌唑，且增至10mg/d，增量3個(gè)月后，左眼內(nèi)壓為32mmHg，房角閉合伴虹膜結(jié)構(gòu)變平。行左眼虹膜成形術(shù)以降低眼壓。停用阿立哌唑，1周后雙眼房角增寬。其機(jī)制可能是阿立哌唑通過虹膜及睫狀體的5-羥色胺（5-HT）能介導(dǎo)的瞳孔放大、睫狀體上腔滲液所致[6]。

3.3 脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變

Faure C等報(bào)道1例47歲精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑8年后出現(xiàn)非典型視網(wǎng)膜病變，導(dǎo)致失明，多模態(tài)成像顯示右眼大面積視網(wǎng)膜萎縮，主要在外側(cè)視網(wǎng)膜，包括后極到上顳邊緣，左眼漿液性視網(wǎng)膜脫離。視網(wǎng)膜電圖顯示視桿及視錐系統(tǒng)反應(yīng)均減弱繼而延遲，視網(wǎng)膜電圖顯示無光峰[7]。其機(jī)制未明，可能是藥物對脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的毒性，影響視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞所致。

4 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

4.1 高敏性肺炎

Gunasekaran K等報(bào)道1例36歲女性患者應(yīng)用阿立哌唑后不久出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)問題，4年后因進(jìn)行性用力后氣短來診。CT示雙肺部毛玻璃樣陰影。支氣管鏡活檢示肺泡壁增厚及淋巴細(xì)胞炎性滲出，提示慢性高敏性肺炎，停用阿立哌唑后，肺部癥狀改善[8]。

4.2 非心源性肺水腫

Cetin M等報(bào)道1例35歲女性強(qiáng)迫障礙患者長期應(yīng)用舍曲林200mg/d治療，加用阿立哌唑10mg/d 2個(gè)月后出現(xiàn)非心源性肺水腫，胸部X光及CT顯示肺水腫及雙側(cè)胸腔積液。作者認(rèn)為舍曲林為CYP2D6酶抑制劑，可升高阿立哌唑血藥濃度引起毒性反應(yīng)[9]。

5 對血壓的影響

5.1 低血壓

楊明華等報(bào)道1例31歲女性精神分裂癥患者，應(yīng)用利培酮4mg/d治療，血壓130/80mmHg,因體質(zhì)量增加換用阿立哌唑，1周后增至20mg/d治療，出現(xiàn)血壓降低，為60-70/40-50mmHg，除起床時(shí)感頭暈，平常未見不適，將阿立哌唑減至15mg/d,偶爾頭暈好轉(zhuǎn)，但血壓仍低，換用利培酮3mg/d,1周后血壓升至110-120/70-80mmHg[10]。

5.2 無癥狀性高血壓

Seven H等報(bào)道1例56歲女性精神分裂患者，入院時(shí)體格檢查未見異常。應(yīng)用阿立哌唑5mg/d，漸增至15mg/d,9天后出現(xiàn)血壓升高180/100mmHg,患者無心悸、頭痛及意識模糊，實(shí)驗(yàn)室檢查（血細(xì)胞、肝功、腎功、電解質(zhì)、脂）及心電圖正常，患者無內(nèi)分泌或腎血管疾病史，停用阿立哌唑，血壓在24小時(shí)內(nèi)恢復(fù)。其機(jī)制可能與阿立哌唑與a1腎上腺素受體的高親和力有關(guān)[11]。

6 呃逆

呃逆是由于膈肌、膈神經(jīng)、迷走神經(jīng)或3～5頸髓以上中樞神經(jīng)受到刺激后引起一側(cè)或雙側(cè)膈肌的陣發(fā)性痙攣[12]。已有數(shù)例阿立哌唑引起呃逆的報(bào)道[13,14]。阿立哌唑引起呃逆的機(jī)制未明，可能與其對多巴胺D2受體激動作用及5-HT2A受體阻斷效應(yīng)有關(guān)[15]。

7 泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)

7.1 尿失禁

動物實(shí)驗(yàn)表明，在橋腦排尿中樞和脊髓激動D2受體，促進(jìn)排尿。阿立哌唑可激動D2受體，引起尿失禁[16]。Gunes S報(bào)道2例患兒應(yīng)用阿立哌唑治療后出現(xiàn)夜間遺尿，停用后消失[17]。

7.2 尿潴留

Boyer MG等報(bào)道阿立哌唑致尿潴留1例[18]。

7.3 血尿

董麗平等報(bào)道1例18歲女性精神分裂癥患者，既往身體健康，應(yīng)用阿立哌唑10mg/d第2天出現(xiàn)血尿，無尿頻、尿急、尿痛、發(fā)熱、腰痛等，排除月經(jīng)期，尿常規(guī)示紅細(xì)胞5862/uL,蛋白（+），泌尿系及婦科超聲檢查未見異常。停用阿立哌唑，應(yīng)用氨甲環(huán)酸注射液靜滴，次日尿色轉(zhuǎn)清，復(fù)查尿常規(guī)正常。換用喹硫平未再出現(xiàn)血尿。阿立哌唑引起血尿的機(jī)制未明，可能為藥物對腎小球毛細(xì)血管的直接損害或過敏性血管炎所致[19]。

8 生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

8.1 性欲亢進(jìn)

劉永萍等報(bào)道1例38歲男性精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑20mg/d治療8天后出現(xiàn)性功能亢進(jìn)，陰莖勃起，追逐異性，換用利培酮治療后未再出現(xiàn)[20]。Reddy B等亦報(bào)道阿立哌唑致性欲亢進(jìn)2例[21]。

8.2 自發(fā)性射精

E?ilmez O等報(bào)道1例24歲男性精神分裂癥患者，應(yīng)用利培酮4mg/d治療3年，婚后抱怨陰莖勃起不堅(jiān)，性興趣喪失，停用利培酮，應(yīng)用阿立哌唑30mg/d7天后出現(xiàn)自發(fā)性射精，此時(shí)患者否認(rèn)有性幻想或性欲增加，每日3～4次，泌尿科檢查未發(fā)現(xiàn)器質(zhì)性疾病。將阿立哌唑減量至15mg/d，3天后自發(fā)性射精消失[22]。

8.3 陰莖異常勃起

Trivedi SK等報(bào)道1例青少年精神分裂癥患者，服用單一劑量阿立哌唑10mg、勞拉西泮2mg,7小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)陰莖異常勃起、疼痛，到泌尿科急診，經(jīng)局部冷敷、血管活性藥物局部注射、陰莖海綿體灌洗術(shù)等處理，患者陰莖勃起消退，觀察24小時(shí)出院。改用氨磺必利400mg/d、勞拉西泮2mg/d治療，未再出現(xiàn)陰莖異常勃起[23]。其機(jī)制可能與藥物阻斷陰莖海綿體的α1腎上腺素受體有關(guān)，藥物阻斷α1腎上腺素受體，使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致海綿體充血，引起陰莖異常勃起[24]。

9 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)不良反應(yīng)

9.1 高催乳素血癥乳溢

Sogawa R等對25例服用阿立哌唑的精神病患者，血清泌乳素水平測查發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑致高泌乳素血癥的發(fā)生率為44%（11/25），18例為單用阿立哌唑，7例為阿立哌唑合并其他抗精神病藥物，單用阿立哌唑組泌乳素水平明顯低于合并其他抗精神病藥物者（5.45± 3.93 vs10.85 ± 5.53,P=0.02）。泌乳素水平與阿立哌唑劑量無明顯相關(guān)性[25]。Joseph SP報(bào)道1例36歲女性妄想性障礙患者應(yīng)用阿立哌唑后出現(xiàn)高催乳素血癥[26]。Gunes S報(bào)道阿立哌唑致高泌乳素血癥乳溢1例[27]。楊順才等報(bào)道1例18歲女性精神分裂癥患者，未婚，應(yīng)用阿立哌唑20mg/d治療2周后出現(xiàn)雙側(cè)乳房脹痛、少量乳汁分泌，血清催乳素41ug/L（正常＜20ug/L），頭顱MRI未見異常，換用奧氮平治療，2周后泌乳現(xiàn)象消失[28]。

9.2 低鈉血癥

Lin MW等報(bào)道阿立哌唑致低鈉血癥1例[29]。

10 白細(xì)胞減少

張紅燕等報(bào)道1例33歲男性精神分裂癥患者，血常規(guī)檢查正常，應(yīng)用阿立哌唑30mg/d治療3個(gè)月后，白細(xì)胞降至3.6×109/L，加用利血生、維生素B4治療10天后，白細(xì)胞2.8×109/L，骨髓穿刺細(xì)胞學(xué)檢查未見異常，換用氨磺必利治療，3周后，白細(xì)胞升至正常[30]。Majeed MH等報(bào)道1例7歲男性注意缺陷多動障礙患者應(yīng)用阿立哌唑1mg/d控制攻擊行為，第3天增至2mg/d。既往血常規(guī)檢查正常。5天后，血常規(guī)檢查示白細(xì)胞3.7×109/L,中性粒細(xì)胞絕對數(shù)（ANC）1.6×109/L,停用阿立哌唑3天后ANC 升至 2.7×109/L，1周后升至4.1×109/L。2周后和4周后隨訪，ANC分別為4.2×109/L 及 4.0×109/L[31]。

11 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

11.1 抽動癥狀

Guo XL等報(bào)道1例30歲男性精神分裂癥患者，應(yīng)用奧氮平15mg/d治療3年，體重明顯增加，由55kg增至100kg,便停用奧氮平，精神病性癥狀重現(xiàn)，又服用奧氮平治療，體重又增至112kg，患者拒絕服藥。將奧氮平減至5mg/d，加用阿立哌唑5mg/d,后停用奧氮平，阿立哌唑增至10mg/d，患者仍有幻聽及關(guān)系妄想，漸將阿立哌唑增至25mg/d，精神癥狀明顯改善。家屬告知在阿立哌唑增至10mg/d,患者出現(xiàn)偶爾擠眼、聳肩，增至25mg/d時(shí)頻次增加。耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表(YGTSS)評分39，為嚴(yán)重抽動癥狀?；颊?0歲時(shí)有單純運(yùn)動抽動障礙。頭顱MRI及腦電圖無異常。實(shí)驗(yàn)室檢查正常。無抽動障礙家族史。1周內(nèi)將阿立哌唑減至5mg/d,抽動癥狀減輕，并于1～4周后緩解。但精神癥狀重現(xiàn)，將阿立哌唑增至25mg/d,2周后精神癥狀消失，但抽動癥狀再現(xiàn)，換用利培酮5mg/d治療，抽動癥狀消失[32]。

11.2 錐體外系反應(yīng)

11.2.1 動眼危象

Nebhinani N等報(bào)道1例22歲女性邊緣型人格障礙患者應(yīng)用利培酮4mg/d治療，1年后因體重明顯增加，換用阿立哌唑10mg/d,漸增至30mg/d，患者情感癥狀、沖動性及攻擊行為顯著改善，但增至30mg/d 2周后出現(xiàn)陣發(fā)性雙眼向上凝視，眼球不會轉(zhuǎn)動，每次持續(xù)15～20分鐘，加用苯海索2mg，緩解。停用苯海索，將阿立哌唑減至20mg/d，未再出現(xiàn)[33]。Suthar N等報(bào)道阿立哌唑致頸部肌張力障礙及動眼危象1例[34]。

11.2.2 遲發(fā)性運(yùn)動障礙

已有數(shù)例阿立哌唑致遲發(fā)性運(yùn)動障礙的報(bào)道。王雪報(bào)道1例64歲女性有精神病性癥狀的抑郁癥患者，應(yīng)用曲唑酮100mg/d合并阿立哌唑5mg/d治療，5周后出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)征，且有肢體不自主運(yùn)動，將阿立哌唑減至2.5mg/d，同時(shí)給予異丙嗪75mg/d治療，第6周上述癥狀有所減輕，停用阿立哌唑，僅應(yīng)用曲唑酮150mg/d治療，第7周口-舌-頰三聯(lián)征及肢體不自主運(yùn)動均消失[35]。Lamberti M等報(bào)道1例13歲女性伴有輕度精神發(fā)育遲滯及行為問題的情感障礙患者應(yīng)用阿立哌唑7.5mg/d治療,3周后患者出現(xiàn)口部不自主運(yùn)動及言語不清，患者家人立即停用阿立哌唑，2天后出現(xiàn)唇部沿垂直軸細(xì)微的節(jié)律性運(yùn)動，累及舌部，出現(xiàn)連續(xù)性節(jié)律性攣縮，應(yīng)用比哌立登2 mg/d治療3周后癥狀消失[36]。Heitzmann E等報(bào)道1例74歲男性抑郁障礙患者，應(yīng)用艾司西酞普蘭10mg/d合并阿立哌唑5mg/d治療，9個(gè)月后，患者出現(xiàn)口-舌-頰三聯(lián)征及下肢舞蹈樣運(yùn)動，停用阿立哌唑，單一應(yīng)用艾司西酞普蘭20mg/d,抑郁癥狀部分改善。頭顱MRI正常。仍存在異常運(yùn)動，加用丁苯那嗪、氯硝西泮、巴氯芬療效甚微?；颊呔芙^應(yīng)用氯氮平。1年后出現(xiàn)膈肌痙攣導(dǎo)致勞累性呼吸困難，8個(gè)月后出現(xiàn)喉肌痙攣，表現(xiàn)持久的喘鳴。未再進(jìn)一步治療。神經(jīng)及精神狀態(tài)均惡化，出現(xiàn)自殺意念。停用丁苯那嗪、氯硝西泮、巴氯芬，換用米胺色林30mg/d治療焦慮及自殺意念改善。頭顱MRI仍無異常。運(yùn)動障礙進(jìn)一步惡化，后死于心臟病發(fā)作[37]。

11.2.3 遲發(fā)性比薩綜合征

比薩綜合征是藥物，特別是抗精神病藥物所致的一種不良反應(yīng)，目前認(rèn)為是遲發(fā)性肌張力障礙的一種亞型，表現(xiàn)為肌張力障礙，軀干向身體一側(cè)強(qiáng)直性彎曲伴輕度后旋，不伴其他肌張力障礙癥狀[38]。De Risio L等報(bào)道1例患者應(yīng)用阿立哌唑2年后發(fā)生比薩綜合征[39]。

11.2.4 遲發(fā)性肌張力障礙

遲發(fā)性肌張力障礙是長期應(yīng)用抗精神病藥物引起的錐體外系不良反應(yīng)之一，表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)隨意肌自主運(yùn)動困難，或因自主運(yùn)動困難所致姿勢異常[40]。Kim S等報(bào)道1例28歲男性分裂情感性精神障礙患者應(yīng)用阿立哌唑20mg/d治療5年后，出現(xiàn)頸部向右歪斜，左臂也有肌張力障礙，伴有不自主外展，在阿立哌唑減量的同時(shí)，增加勞拉西泮至3mg/d及苯托品至3mg/d后斜頸輕微改善，但運(yùn)動障礙未完全消失且精神病性癥狀惡化。換用奧氮平20mg/d,勞拉西泮及苯托品均增至4mg/d，金剛胺 200 mg，精神病性癥狀改善，但斜頸及左臂不自主外展療效甚微。后換用氯氮平治療，肌張力障礙癥狀明顯減輕[41]。

12 惡性綜合征(neuroleptic malignant syndrome,NMS)

NMS是抗精神病藥物所致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，以嚴(yán)重肌強(qiáng)直，自主神經(jīng)功能紊亂癥狀如發(fā)熱、心動過速、血壓明顯波動、出汗，意識障礙為特征。白細(xì)胞總數(shù)及血清肌酸激酶升高，可引起血紅蛋白尿及急性腎衰。Mizumura N等報(bào)道1例64歲男性酒精性癡呆，合并膽囊炎患者，行經(jīng)皮肝穿刺膽汁引流術(shù)，準(zhǔn)備行膽囊鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)前3天患者體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查均正常，已應(yīng)用阿立哌唑24mg/d 26天、普瑞巴林150mg/d 20天,地西泮6mg/d 7天。在手術(shù)當(dāng)天停用藥物，術(shù)后1天，生命體征正常，白細(xì)胞11.0×109/L,C反應(yīng)蛋白 2.73 mg/dL,肌酸激酶（CK）97 U/L,血清鐵 85 μg/dL，恢復(fù)原用藥物及劑量。術(shù)后3天早6時(shí)患者體溫36.90C，心率81次/分,血壓95/68mmHg。患者警覺性增高，除急性尿潴留外，體格檢查無明顯異常。白細(xì)胞6.7×109/L 、肌酐0.65mg/dL,CK1231U/L,血清鐵47μg/dL，心電圖及心臟超聲正常，懷疑NMS立即停用阿立哌唑，當(dāng)日下午4時(shí)，患者出現(xiàn)意識不清、肌強(qiáng)直及生命體征異常，體溫38.80C，心率126次/分，血壓175/100mmHg，呼吸36次/分，CK2551U/L,給予吸氧、輸液等對癥支持治療，術(shù)后4天，CK降至1835U/L,術(shù)后7天出院[42]。

Tibrewal P等亦報(bào)道阿立哌唑致NMS1例[43]。

13 精神方面不良反應(yīng)

13.1 拔毛癖

拔毛癖是指反復(fù)地不能克制拔除自己毛發(fā)的沖動行為。Argüz ?ildir D等報(bào)道阿立哌唑致拔毛癖1例[44]。

13.2 強(qiáng)迫癥狀

Gupta P等報(bào)道阿立哌唑致強(qiáng)迫癥狀1例[45]。

14 髖骨疼痛

孫振曉等報(bào)道1例41歲女性精神分裂癥患者，應(yīng)用阿立哌唑20mg/d治療1月后出現(xiàn)髖骨疼痛，血常規(guī)、血沉、抗O及骨盆X光片檢查未見異常，停用阿立哌唑7天后髖骨疼痛消失，再次應(yīng)用阿立哌唑20天后又出現(xiàn)髖骨疼痛，停藥6天后消失，改用喹硫平400mg/d治療，未再出現(xiàn)髖骨疼痛[46]。

15 多汗

Vohra A報(bào)道2例女性患者應(yīng)用阿立哌唑引起多汗，停用后消失?？赡芘c藥物影響下丘腦、脊髓體溫調(diào)節(jié)中樞、及交感神經(jīng)節(jié)或外分泌腺的神經(jīng)突觸有關(guān)[47]。

16 雷諾氏現(xiàn)象

雷諾氏現(xiàn)象是指手指或足趾遇冷后顏色發(fā)白、變紫的現(xiàn)象。Camkurt MA等報(bào)道阿立哌唑致雷諾氏現(xiàn)象1例[48]。

阿立哌唑的上述不良反應(yīng)應(yīng)引起臨床醫(yī)師的高度重視，嚴(yán)格掌握藥物治療的適應(yīng)證和禁忌證，用藥期間嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，確保用藥安全。