中藥雷公藤致藥物性肝損傷44例臨床分析

趙巍巍，單巍，張識微

（遼寧省鞍山市傳染病醫(yī)院，遼寧省鞍山市114000）

當(dāng)前應(yīng)用中草藥、其他植物藥及其制劑治療疾病在國內(nèi)外相當(dāng)普遍，但是由于很多植物治療類藥物的藥理不是十分清楚，其引起的相關(guān)藥理方面的副反應(yīng)在臨床中仍然并不少見，該類藥物引起的肝臟方面的副反應(yīng)報道比較多；國內(nèi)報道較多的肝損傷相關(guān)的傳統(tǒng)中藥、天然藥有何首烏、三七以及治療關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)、銀屑病、濕疹等疾病的某些復(fù)方制劑等[1-2]，而有關(guān)雷公藤所致肝損傷的報道不多，2010年6月至2016年6月我院先后收治了44例雷公藤相關(guān)性肝損傷的患者，現(xiàn)總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院2010年6月至2016年6月診斷為雷公藤相關(guān)性肝損傷的病例44例，其中男性20例，女性24例，年齡35～82歲，平均（63.46±9.70）歲。所涉及的原發(fā)疾病多為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮肌炎等，服藥至發(fā)病時間最短2周，最長4年。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型方法、分型結(jié)果

44例均依據(jù)藥物性肝損傷診治指南[3]診斷為藥物性肝損傷。結(jié)合雷公藤用藥史、臨床表現(xiàn)、血清相關(guān)抗體檢測、腹部B超檢查，排除其他器質(zhì)性疾病引起的肝損傷（酒精性肝病、病毒性肝炎、代謝遺傳性肝?。┘捌渌鸶螕p傷的原因。44例均為首次服藥后發(fā)病即被確診。

按照國際（CIOMS）藥物性肝損傷分型標(biāo)準(zhǔn)[4]：分為3型，堿性磷酸酶（ALP）升高≥5倍正常上限，和R≤2為膽汁淤積型；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高≥3倍正常上限和R≥5為肝細(xì)胞損傷型； ALT≥3倍正常上限，ALP≥2倍正常上限，且2＜R＜5為混合型。若ALT和ALP達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生化學(xué)檢查異?！?。其中R為（ALT實測值/ALT正常上限/ALP實測值/ALP正常上限）。根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，44例患者中肝細(xì)胞損傷型36例，混合型6例，未分型2例，膽汁淤積型0例。對44例患者進(jìn)行RUCAM量表計分，其中32例為6～8分，判定為可能性大；12例＞8分，判定為高度可能；無≤5分者。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

44例患者均存在不同程度的厭油、惡心、食欲減退、乏力，其中有黃疸者38例，無黃疸者6例，肝臟腫大24例，腹水6例，腹脹14例，上腹部腹痛2例，皮膚瘙癢2例。

2.2 實驗室檢查結(jié)果

常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、相關(guān)抗體檢測、相關(guān)血清學(xué)檢測、彩超檢測，以及肝臟血液生化檢測，包括總膽紅素（TBil）、結(jié)合膽紅素（DBil）、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）及r-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶（GGT）等。所有患者起病時ALT及AST均升高，前者最高達(dá)1902U/L,平均（676.46±480.10）U/L，后者最高達(dá)1379U/L，平均（526.46±352.12）U/L。 44例患者進(jìn)行了ALP檢測，其中26例增高，最高為307U/L，平均（135.46±58.13）U/L。44例進(jìn)行了GGT檢測，其中40例異常，最高為633U/L，平均（195.56±138.15）U/L。38例 TBil增 高， 最 高 452.8umol/L， 平 均（170.40±146.10）umol/L。44例乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測結(jié)果顯示：6例抗-HBc陽性，6例抗-HBs陽性，例抗-HBc陽性，2例抗-HBe陽性、抗-HBc陽性，8例抗-HBs陽性、抗-HBc陽性，其余指標(biāo)均為陰性；44例患者甲、丙型、戊型肝炎病毒血清學(xué)檢測陰性；血清自身免疫性肝病抗體檢測4例抗線粒體抗體M23E陽性，但此4例患者AMA-M2及其余自身免疫性肝病抗體均為陰性；4例患者影像學(xué)檢查顯示有肝硬化、腹水。44例患者的臨床資料見表1。

2.3 治療與轉(zhuǎn)歸

目前國內(nèi)外比較一致的共識是：一旦診斷為藥物性肝損傷，立即停服相關(guān)藥品，給予清淡飲食和保肝、祛黃、解毒，必要時給予血制品支持等治療，并盡量臥床休息，多數(shù)患者臨床癥狀緩解，肝功能很快恢復(fù)；10例患者深度黃疸，治療過程中患者黃疸仍加重，加用激素治療；24例黃疸較深，肝硬化4例，4例患者發(fā)生亞急性重型肝炎，其中1例死亡（曾在我院保肝、祛黃、血制品支持及在中國醫(yī)科大學(xué)附屬二院行人工肝及血液凈化等治療）。8例半個月內(nèi)，14例1個月內(nèi)，20例2個月內(nèi)肝功能明顯改善，病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

藥物性肝損傷是臨床工作中遇到的比較普遍的藥物不良反應(yīng)之一，近幾年來中藥所致肝毒性越來越引起相關(guān)學(xué)者的重視[5-6]。雷公藤，又名黃藤，為衛(wèi)矛科，雷公藤屬植物雷公藤的根，具有祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛，消腫止痛，解毒殺蟲的功能，用于濕熱結(jié)界，癌腫積毒，主治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、皮肌炎，多形性紅斑等。本品毒性強，不良反應(yīng)主要在造血系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等[7]。

本組44例患者分別以“藥物性肝炎？、黃疸待查”等入院，病毒血清學(xué)檢測排除急性病毒性肝炎及慢性病毒性肝炎，血清自身免疫性肝病抗體檢測顯示4例患者有抗線粒體抗體（AMA）M2 3E陽性，但此4例AMA-M2及其他自身免疫性肝病抗體陰性，自身免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬化依據(jù)不足，其余患者未發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝病抗體陽性，仔細(xì)追問病史發(fā)現(xiàn)，患者均有服用雷公藤史，且無其他合并用藥，特別是24例出現(xiàn)肝功能嚴(yán)重?fù)p害的患者病情較嚴(yán)重，1例患者死亡，并無基礎(chǔ)疾病。本組44例患者的肝損傷經(jīng)RUCAM因果關(guān)系評估，12例＞8分，32例為6～8分，判定與服雷公藤有關(guān)，國內(nèi)報道雷公藤在造血系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等方面不良反應(yīng)較多[7]，在肝功能損害方面的文獻(xiàn)報道不多。本組資料提示服用雷公藤可引起不同程度的肝損害，其所致的藥物性肝炎與病毒性肝炎基本相似，臨床易誤診，雷公藤引起的肝損害臨床類型主要為肝細(xì)胞損傷型。仔細(xì)分析本組病例具有如下特點：⑴大多數(shù)病例存在有不同程度的黃疸，以直接膽紅素升高為主，臨床工作中發(fā)現(xiàn)黃疸與病情的轉(zhuǎn)歸高度相關(guān)，黃疸越深，病情越重，恢復(fù)時間越長；⑵血清轉(zhuǎn)氨酶升高顯著；⑶病前均有服用中藥雷公藤史，因其原發(fā)疾病不同服藥時間不同。⑷及早診斷，規(guī)范治療，預(yù)后較好。本組病例均為有明顯臨床癥狀以及不同程度肝功能損害而住院的患者；現(xiàn)實中也可能還有部分臨床癥狀輕微，或者無癥狀性肝功能損害的患者由于未到醫(yī)院就診而被遺漏，故我們建議患者在服用雷公藤時應(yīng)常規(guī)定期到醫(yī)院檢查肝功能及其他相關(guān)檢查。過去臨床上對雷公藤引起的肝損害重視不足，可能有部分患者被誤認(rèn)為是病原未定的病毒性肝炎。故在臨床工作中遇到肝功能損傷的患者時，不能忽視某些中藥對肝臟引起的不良反應(yīng)。

目前對雷公藤致肝損害的原因尚不明確，藥物引起肝損傷，通常有2條途徑，藥物的肝毒性和藥物引起的變態(tài)反應(yīng)。本組患者自服藥至發(fā)病時間2周至4年不等，其中服藥時間超過3個月的有19例，可能2鐘途徑均有。本組病例由于患者原發(fā)病不同，服用雷公藤的療程、劑量各不相同，雷公藤所致肝損害是否與服藥療程過長、劑量過大有關(guān)，還是與雷公藤特殊藥理機制有關(guān)，尚待進(jìn)一步研究。