體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像在預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療療效中的初步研究

信 超，孫軼群，毛 健，童 彤，顧雅佳，彭衛(wèi)軍

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是唯一無創(chuàng)觀察活體組織內(nèi)水分子隨機(jī)運(yùn)動(dòng)的方法［1-3］。通過兩b值的單指數(shù)模型計(jì)算出表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值作為定量參數(shù)。DWI對(duì)于直腸癌新輔助放化療療效預(yù)測(cè)及評(píng)估價(jià)值也被國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛認(rèn)可，相關(guān)報(bào)道較多［4-5］。實(shí)際上，由于人體組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水分子的自由運(yùn)動(dòng)會(huì)受多種因素的影響, 因此不能真實(shí)反映人體組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散狀態(tài)。有研究提出了體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型［6-7］，即IVIM-MRI依據(jù)雙指數(shù)模型理論基礎(chǔ)，在體素水平分離出“擴(kuò)散”和“灌注”兩種因素，計(jì)算所獲得的ADC值不僅反映水分子的隨機(jī)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，還體現(xiàn)了毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的微循環(huán)灌注情況［8-9］，但是在直腸癌療效預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用價(jià)值尚不明確。因此，本研究旨在探究IVIM預(yù)測(cè)直腸癌新輔助治療效果的可行性，從而評(píng)估該技術(shù)在直腸癌中的應(yīng)用前景。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

研究為前瞻性，研究方案通過了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)1403132-9)，所有患者檢查前均簽署了知情同意書。收集2012年3月—2013年12月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)結(jié)腸鏡活檢病理證實(shí)為直腸癌，MRI分期為局部進(jìn)展期T3或T4期直腸癌(任何N分期)，所有患者行新輔助放化療后擬行根治性全直腸系膜切除術(shù)；② 年齡18～75歲，性別不限；③ 病灶距肛距離小于等于12 cm；④ 新輔助放化療前未接受過任何抗腫瘤治療；⑤ 無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑥ 無嚴(yán)重內(nèi)科疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 未完成新輔助放化療；② 未行根治性全直腸系膜切除術(shù)；③ 新輔助放化療結(jié)束到手術(shù)的時(shí)間間隔大于16周。

1.2 新輔助放化療方案

治療前對(duì)患者行直腸指檢、結(jié)腸內(nèi)鏡、胸部和腹部CT、盆腔MRI等檢查評(píng)估患者狀況。新輔助放化療采用CT模擬定位。采用適形調(diào)強(qiáng)放療計(jì)劃，直線加速器6 MV光子線常規(guī)照射5次/周，照射野包括直腸腫瘤及盆腔淋巴引流區(qū)，放射總劑量為50.0～55.0 Gy，1.8～2.0 Gy/次。放療同期給予同步聯(lián)合化療，具體方案為每周第1天奧沙利鉑50 mg/m2，每周第1～5天卡培他濱625 mg/m2，每天2次。放療結(jié)束后2周給予卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案化療1個(gè)周期，具體方案為第1天奧沙利鉑130 mg/ m2，第1～14天卡培他濱1 000 mg/m2，每天2次。新輔助放化療結(jié)束后6～14周行根治性全直腸系膜切除術(shù)。

1.3 MRI檢查方法

患者均在新輔助放化療前2～5 d、術(shù)前1～4 d行直腸MRI掃描，采用美國(guó)GE Signa HorizonHDXT 3.0T MRI掃描儀和8通道相控陣腹部線圈?；颊哐雠P位，足先進(jìn)。8通道TORSE體線圈發(fā)射并接收信號(hào)。掃描參數(shù)為T1WI：TE=2 424 ms，TR=230 ms，矩陣(matrix)=384×192，視野(field of view，F(xiàn)OV)=350 mm。T2WI：TE=103 ms，TR=2 880 ms，矩陣=320×224，F(xiàn)OV=260 mm。T2WI薄層FOV序列：TE=110 ms，TR=4 120 ms，矩陣=384×224，F(xiàn)OV=200 mm，層厚=4 mm。T1增強(qiáng)序列(LAVA+增強(qiáng))：TE=1 588 ms，TR=3 464 ms，矩陣=288×256，F(xiàn)OV=330 mm。ZOOM-EPI IVIM序列：b值、50、100、200、400、600、800、1 200 s/mm。TE 87 ms，TR 2 000 ms，采集矩陣128×128，F(xiàn)OV 38 cm×38 cm，層厚5.0 mm，層間隔0.5 mm，激勵(lì)次數(shù)8次。

1.4 圖像分析

將掃描全部圖像傳入美國(guó) GE AW 4.4工作站，采用 GE Cine Tool專用軟件進(jìn)行后處理。工作站采用相應(yīng)軟件包進(jìn)行處理，得到ADCstandard、D、D*和f參數(shù)的偽彩圖像。參考b=800 s/mm2的DWI和軸面T2WI觀察病變大小、范圍和邊界，在各參數(shù)偽彩圖上圈入腫瘤灶面積最大層面及其前后兩層為感興趣區(qū) (region of interest，ROI)。取病變中心實(shí)質(zhì)部分，避開囊變壞死區(qū)，選取實(shí)質(zhì)部分較大范圍ROI以避免光子效應(yīng)。為避免誤差，由2名放射診斷醫(yī)師(1名有超過10年的臨床經(jīng)驗(yàn)，另1名有5年以上臨床經(jīng)驗(yàn))進(jìn)行勾畫及測(cè)量。測(cè)量并記錄標(biāo)ADCstandard、D、D*和f各參數(shù)的值，取兩者平均值為最終結(jié)果。

1.5 療效評(píng)價(jià)

術(shù)后依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟和美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)推薦的2010年第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［10］判定術(shù)后分期，病理完全緩解(pathological complete response，pCR)為手術(shù)標(biāo)本中不存在任何腺癌細(xì)胞(ypT0N0)，其余為非pCR。將患者根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果分為pCR組和非pCR組。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。新輔助治療前、后腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)單指數(shù)模型ADC值和雙指數(shù)模型D值、灌注系數(shù)D*值、灌注分?jǐn)?shù)f值，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行分析；并比較pCR組和非pCR組新輔助治療前、后參數(shù)差異。組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者資料

共32例患者納入研究，其中，男性19例，女性13例；年齡24～75歲，中位年齡56歲。其中，T2患者2例(6.3%)，T3期患者25例(78.1%)，T4期患者5例(15.6%)，N0患者3例(9.4%)，N+患者29例(90.6%)，直腸系膜筋膜(mesorectal fascia，MRF)未侵犯患者即MRF(-)者24例(75%)，MRF(+)患者8例(25%)。12例行根治性全直腸系膜低位前切術(shù)，20例行根治性全直腸系膜腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)。經(jīng)過新輔助治療后pCR組11例(34.4%)，非pCR組21例(65.7%)。

2.2 IVIM參數(shù)變化的變化

IVIM的單指數(shù)模型中，治療前腫瘤平均ADC值［(133.2±21.5)×10-5mm/s］較治療后［(166.9±21.5)×10-5mm/s］小且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；雙指數(shù)模型中，新輔助放化療前pCR組腫瘤D*值［(4 471±1 271)×10-5mm/ s］低于非pCR組［(5 749±1 722)×10-5mm/s］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；新輔助放化療后pCR組腫瘤D值［(97.0±14.6)×10-5mm/s］低于非pCR組［(113.4±22.6)×10-5mm/s］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其余新輔助治療前、后的參數(shù)在pCR組和非pCR組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1～4)。新輔助化療前后的ADCstandard、D*、D結(jié)果見圖1～3。

表 1 治療前、后病變參數(shù)對(duì)比Tab. 1 Comparison of the parameters of lesion between before and after treatment

表 2 pCR組與非pCR組治療前參數(shù)比較Tab. 2 Comparison of the parameters of lesion between pCR group and non-pCR group before treatment

表 3 pCR組與非pCR組治療后參數(shù)比較Tab. 3 Comparison of the parameters of lesion between pCR group and non-pCR group after treatment

表 4 pCR組與非pCR組治療前、后參數(shù)差值比較Tab. 4 Comparison of the different values between before and after treatment in pCR group and non-pCR group

圖 1 直腸癌患者新輔助放化療前后ADCstandard圖Fig. 1 The ADCstandard map before and after treatment in patient with rectal cancer

圖 2 pCR及非pCR直腸癌患者新輔助放化療前D＊圖Fig. 2 The D＊ map before treatment in patients who got pCR and who got non-pCR

圖 3 pCR及非pCR直腸癌患者新輔助放化療后D圖Fig. 3 The D map after treatment in patient who got pCR and who got non-pCR

3 討 論

新輔助放化療能顯著降低中低位直腸癌局部復(fù)發(fā)率，而被公認(rèn)為中低位進(jìn)展期直腸癌的規(guī)范化治療手段［11］。直腸癌放療后約有60%的患者出現(xiàn)顯著降期，有10%～42%的患者出現(xiàn)pCR，放化療后分期顯著下降或完全緩解的患者預(yù)后佳，其據(jù)部分復(fù)發(fā)率及5年生存率均顯著低于放療后無降期者(0.7% vs 2.6%，92.6% vs 73.1%)［12］。直腸癌生物學(xué)行為不盡相同，因而對(duì)新輔助放化療反應(yīng)不同。若能在治療前預(yù)測(cè)放化療療效，則有望通過選擇合理個(gè)體化治療方案來治療具有不同生物學(xué)行為的直腸癌。

DWI是目前檢查活體組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的理想方法，可以通過測(cè)定ADC值定量反映組織特性［1-3］。單純的ADC值不能完全準(zhǔn)確反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，已有研究證實(shí)，在復(fù)雜而繁密的毛細(xì)血管網(wǎng)中，微循環(huán)灌注可導(dǎo)致假擴(kuò)散效應(yīng)，這就是所謂的體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)，即IVIM［13］。常規(guī)DWI使用單指數(shù)擬合函數(shù)得到ADC值，它較大程度上受到成像時(shí)所使用的b值的影響，而IVIM DWI時(shí)采用足夠多的低b值和高b值并使用雙指數(shù)擬合函數(shù)［14］。IVIM雙指數(shù)模型所得到的4組參數(shù)有不同意義：ADCstandard為標(biāo)準(zhǔn)ADC值，與單指數(shù)DWI的ADC值相同；D值代表真正水分子擴(kuò)散系數(shù)，即擴(kuò)散；D*值代表血液在不規(guī)則毛細(xì)血管網(wǎng)內(nèi)的流動(dòng)，即灌注；灌注相關(guān)體積分?jǐn)?shù)f值表示對(duì)生物組織施加一定時(shí)間擴(kuò)散梯度后，受水分子擴(kuò)散和灌注過程的雙重影響，磁共振信號(hào)強(qiáng)度衰減，其中灌注過程所占貢獻(xiàn)比例成為灌注相關(guān)體積分?jǐn)?shù)，它在一定程度上反映了生物組織內(nèi)毛細(xì)血管的豐富程度，一般認(rèn)為，f值越大，毛細(xì)血管分布越密集［6-7，14］。IVIM可獲取更豐富的生物信息，因而可能更準(zhǔn)確地對(duì)惡性腫瘤放化療療效進(jìn)行預(yù)測(cè)和監(jiān)控。因此，本研究欲探討IVIM的單、雙指數(shù)模型在預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療療效中的應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，單指數(shù)模型顯示患者治療后ADCstandard值大于治療前ADCstandard值，提示經(jīng)過新輔助放化療，直腸癌腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)凋亡現(xiàn)象。治療后ADCstandard值升高，與治療后組織間隙增大，細(xì)胞內(nèi)水分子減少，壞死組織內(nèi)的自由水就會(huì)增多有關(guān)。這一結(jié)果與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道及理論相符合。但治療前、后患者雙指數(shù)模型所有參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。pCR組患者治療前的D*值高于非pCR，即pCR組毛細(xì)血管所致的灌注低于非pCR組，有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤的灌注情況與其惡性程度相關(guān)［15］，此組結(jié)果可能提示pCR組患者腫瘤惡性程度低。而新輔助放化療后，pCR組患者D值低于非pCR組(P＜0.05)，可能與直腸癌經(jīng)過新輔助治療pCR組腫瘤退縮而組織纖維化明顯有關(guān)，因此會(huì)導(dǎo)致組織中水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限。

f值在一定程度上反映生物組織的毛細(xì)血管的豐富程度，理論上會(huì)與組織微循環(huán)灌注成正相關(guān)，但就本研究而言，f值并沒有符合上述的病理基礎(chǔ)，分析其原因，可能與微循環(huán)的灌注量與腫瘤內(nèi)部血管類型、血流量、患者本身的血流量有關(guān)［16］。另外，很多學(xué)者研究認(rèn)為D*值變異度高，其尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。進(jìn)一步將直腸癌患者的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振、灌注加權(quán)成像共同分析，可能會(huì)有更深入的發(fā)現(xiàn)［17］。

本研究的局限性：① 患者數(shù)較少，尤其pCR組僅12例患者，若繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線獲得截點(diǎn)用以預(yù)測(cè)pCR和非pCR，其預(yù)測(cè)力度不夠；② 3個(gè)層面的ROI分析可能出現(xiàn)偏差，并且不能完整體現(xiàn)腫瘤的特性；③ 隨訪患者的時(shí)間較短，如果通過無病生存期或總生存期來評(píng)估腫瘤的侵襲性可能更有說服力，對(duì)臨床更有價(jià)值。今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量及增加隨訪時(shí)間，研究結(jié)果更為客觀。

綜上所述，IVIM-MRI雙指數(shù)模型可以作為單指數(shù)模型的補(bǔ)充，可更加詳細(xì)補(bǔ)充描述腫瘤信息，在預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療療效具有一定價(jià)值。

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