經(jīng)皮射頻消融術(shù)治療外科切除術(shù)后復發(fā)性肝細胞癌療效分析

袁筑慧，王 洋，李 威

首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病與腫瘤介入治療中心，北京100069

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上第五大常見腫瘤和第三大腫瘤相關(guān)病死原因［1］。早期HCC患者可通過外科切除術(shù)獲得根治，但其術(shù)后復發(fā)率高達70%，而二次外科切除率卻不足50%［2-3］。肝移植是能夠阻止肝癌復發(fā)的有效措施，但其移植后復發(fā)率仍可達15%［4-5］。因此，如何治療這部分在根治術(shù)后，尤其是外科切除術(shù)后發(fā)生肝內(nèi)復發(fā)的HCC患者，對于進一步延長患者生存期，改善其預后具有重要意義。

以射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)為代表的熱消融是治療肝癌的一種有效技術(shù)，具有微創(chuàng)、安全、并發(fā)癥少、手術(shù)時間短、住院時間短、治療費用低、可重復治療等特點［6］。尤其對于直徑小于2 cm的小肝癌患者，RFA的完全消融率可達100%，術(shù)后5年總生存(overall survival，OS)情況與外科手術(shù)相當［1］。對于不能手術(shù)的中晚期患者，RFA也可起到姑息治療的作用。根據(jù)文獻報道，大部分復發(fā)性的肝癌結(jié)節(jié)為直徑小于3 cm的小肝癌結(jié)節(jié)，這一發(fā)現(xiàn)為RFA治療復發(fā)性HCC提供了良好的契機［7］。肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)通過將化療藥物、栓塞劑等注入腫瘤滋養(yǎng)血管，引起腫瘤的缺血、缺氧和壞死。此外，術(shù)前TACE能夠增加病灶檢出率，明確病灶浸潤范圍，發(fā)現(xiàn)和確認衛(wèi)星灶。因此，術(shù)前TACE對于延緩腫瘤復發(fā)進展、減少治療次數(shù)具有積極意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2009年3月—2016年7月于首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院肝病與腫瘤介入治療中心接受治療的復發(fā)性肝癌患者61例。納入標準為：經(jīng)影像學或病理學確診為肝內(nèi)復發(fā)腫瘤，年齡大于等于18歲，腫瘤最大直徑小于等于3 cm，肝功能Child-Pugh評分A-B級，血小板計數(shù)大于5×109個/L，不能接受或拒絕外科治療的患者，無RFA及TACE相關(guān)禁忌證。

本研究中復發(fā)性HCC患者的一般臨床特征見表1。男性患者49例，女性12例，年齡39～80歲，平均年齡(54.48±9.97)歲。肝內(nèi)腫瘤直徑為2.0～28.0 mm，平均最大直徑為(17.34±6.34) mm。肝內(nèi)有1個復發(fā)性HCC的患者40例，2個復發(fā)性HCC的患者19例，2例患者肝內(nèi)有3個復發(fā)性HCC病灶。

1.2 設備

AXIOM ARTIS dTA型號數(shù)字造影機購自德國Simens公司，單排螺旋CT(Hispeed)購自美國GE公司，1500X RFA系統(tǒng)和Starbust XL射頻電極針購自美國RITA公司。

表 1 61例復發(fā)肝癌患者基線信息Tab. 1 Characteristics of the 61 recurrent HCCs patients［n (%)］

1.3 治療方法

1.3.1 TACE

為增加病灶檢出率，明確病灶浸潤范圍，在RFA治療前對復發(fā)性HCC患者行TACE治療。先以豬尾導管對其行腹主動脈造影，其后4F-5F肝管行肝動脈造影，超選擇至肝臟腫瘤供血血管。若該供養(yǎng)血管纖細迂曲則改為微導管超選擇至目標供養(yǎng)血管。注入化療藥物，如5-FU、羥基喜樹堿、吡柔比星。藥物劑量視患者肝功能、血小板、白細胞等而定。以超液態(tài)碘化油、明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供養(yǎng)血管。術(shù)后再行肝動脈造影，檢查腫瘤供養(yǎng)血管是否完全閉塞。

1.3.2 RFA

術(shù)前CT掃描，確定腫瘤的位置、穿刺方向、角度、進針深度。采用2%利多卡因局部麻醉，將Chiba針(22G)作為導引針穿刺入治療靶灶，采用CT掃描確認引導針進入靶灶后，將射頻電極針沿導引針方向進入消融靶點。根據(jù)腫瘤的大小、位置設置消融溫度與作用時間(溫度90～110 ℃，作用時間20～30 min)。消融結(jié)束后，退出消融針并行針道消融，CT掃描復查消融結(jié)果，確定有無腫瘤殘余及有無肝包膜下出血、氣胸等并發(fā)癥。在消融過程中，需多次行CT掃描，以確認導引針和消融針位置正確。

1.3.3 觀察指標及隨訪情況

術(shù)后24 h后行增強CT/MRI。觀察患者有無并發(fā)癥。所有患者在治療結(jié)束后1個月接受包括血常規(guī)、肝功能、血清腫瘤標志物等在內(nèi)的生化檢查，并行增強CT或增強MRI評估治療效果。完全消融定義為消融的腫瘤區(qū)域無強化，若出現(xiàn)強化則為不完全消融，需再次行TACE結(jié)合RFA或單獨RFA治療。隨后，術(shù)后第1年需每3個月行血清AFP水平、肝功能、血常規(guī)、凝血常規(guī)、增強CT或增強MRI等檢查以評估治療后腫瘤復發(fā)情況等，之后每6個月隨訪1次。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s 表示，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位值和四分位數(shù)間距表示。生存和復發(fā)分析以Kaplan-Meier法進行比較。采用COX比例風險模型和Kaplan-Meier法分別對連續(xù)變量和分類變量進行單變量分析。以COX比例風險回歸模型行多變量分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 完全消融率與并發(fā)癥發(fā)生率

61例患者在CT引導下完成RFA，術(shù)后1個月行增強CT或增強MRI評估消融效果。消融后影像圖片顯示治療的靶灶腫瘤呈低密度或低信號的無強化區(qū)域。達到完全消融的患者57例，占總?cè)藬?shù)的93.4%(57/61)。不完全消融率為6.6%(4/61)，其中2例患者在二次消融后獲得完全消融。本研究無消融相關(guān)死亡患者。術(shù)后1例患者出現(xiàn)肝包膜下出血，行術(shù)后TACE并成功栓塞止血，住院時間為13 d。復發(fā)性HCC患者行RFA治療后，術(shù)后住院時間為4～7 d，中位值為5 d。

2.2 生存率與無進展生存率

HCC手術(shù)切除術(shù)后復發(fā)行RFA治療的患者的OS率曲線見圖1。所有患者RFA術(shù)后隨訪時間為0.07～91.33個月，平均隨訪時間為(30.51±20.19)個月，患者的1、3和5年OS率分別為96.3%、77.9%和77.9%?；颊叩臒o進展生存(progression-free survival，PFS)率曲線見圖2。復發(fā)性肝癌患者接受RFA治療后，其1、3和5年P(guān)FS率分別為48.6%、20.3%和13.5%。PFS為0.07～62.39個月，中位值為9.6個月。61例患者中，28例在術(shù)后第1年出現(xiàn)消融后再復發(fā)，41例在第3年出現(xiàn)消融后再復發(fā)，43例在第5年出現(xiàn)消融后復發(fā)。5年內(nèi)出現(xiàn)二次復發(fā)的43例患者中，5例患者未行消融治療，38例二次復發(fā)患者均行二次復發(fā)后再消融治療。

將單變量分析中差異有統(tǒng)計學意義的變量納入COX回歸模型進行多變量分析后，所得分析結(jié)果如表2所示。

影響OS的獨立風險因子為患者HBsAg陽性(P=0.044，HR=7.496，95%CI：1.057～53.152)?；颊吣挲g、血清TBil水平、復發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)的數(shù)目與大小差異無統(tǒng)計學意義(P=0.612、P=0.099、P=0.111和P=0.062)。

圖 1 復發(fā)HCC患者接受RFA治療后生存曲線圖Fig. 1 The overall survival curve for recurrent HCC patients treated with RFA

圖 2 復發(fā)HCC患者接受RFA治療后無進展生存期曲線圖Fig. 2 The progression-free survival curve for recurrent HCC patients treated with RFA

表 2 COX回歸多變量生存分析結(jié)果Tab. 2 Multivariate analysis for overall survival using the Cox proportional hazard model

3 討 論

復發(fā)腫瘤的治療策略目前仍具有較大爭議，尚未達成統(tǒng)一標準。對于單個復發(fā)的結(jié)節(jié)，可選擇二次手術(shù)切除，其術(shù)后5年OS率為37%～70%［8］。但當多中心復發(fā)，腫瘤位于危險部位，肝臟剩余組織少時，則限制了外科切除的作用。在本研究中，復發(fā)腫瘤的最大直徑為2.8 cm，復發(fā)腫瘤數(shù)量的中位值為1，RFA治療復發(fā)性HCC術(shù)后的5年OS率為77.9%，與外科治療療效近似。且患者術(shù)后無消融相關(guān)的死亡發(fā)生，無嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)。在治療過程中大多數(shù)患者采取局部麻醉的方式，相較于二次手術(shù)切除而言，其并發(fā)癥更少，死亡率更低。Albert等［9］在對比二次手術(shù)切除和射頻消融治療手術(shù)切除術(shù)后肝內(nèi)復發(fā)性HCC的研究中發(fā)現(xiàn)，二次手術(shù)切除和RFA在PFS和OS上差異無統(tǒng)計學意義，但RFA的可重復操作率(33.3%)卻顯著高于第3次手術(shù)切除率(10.0%)。因此，對于直徑小于3 cm的復發(fā)性HCC結(jié)節(jié)，雖然RFA治療后的療效同外科治療相當，但經(jīng)皮RFA在微創(chuàng)、出血量少、患者痛苦小、術(shù)后并發(fā)癥少、治療費用低等方面要優(yōu)于二次手術(shù)切除，且對于許多高齡患者或具有二次手術(shù)禁忌證的患者，RFA可作為首選治療方式。對于直徑在3 cm以上的復發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)，RFA由于受到射頻電極熱凝范圍的限制，無法在一次消融治療中使腫瘤完全壞死［10］。對于直徑大于10 cm的巨塊型腫瘤，往往形狀不規(guī)則，且伴有微小衛(wèi)星灶，在影像上可能難以辨別，容易造成遺漏，引起治療后復發(fā)。因此，對于直徑較大的腫瘤，可以采取射頻消融同其他治療手段相結(jié)合的方式進行治療，如RFA結(jié)合TACE等［11］。

本研究中RFA的3年P(guān)FS率為20.3%。而在一項對比了二次手術(shù)切除和RFA的研究中，兩者的3年P(guān)FS率分別為49.69%和31.76%(P=0.004)［12］。雖然RFA術(shù)后的復發(fā)率要高于再次手術(shù)切除，但從綜合角度來看RFA治療復發(fā)HCC仍優(yōu)于再次手術(shù)切除［13］。首先在患者的OS率上，RFA與再次外科切除類似，且有部分研究認為RFA的3年OS率要優(yōu)于二次手術(shù)切除。其次RFA的安全性要優(yōu)于二次手術(shù)切除，其術(shù)后嚴重并發(fā)癥更少。而相較于原發(fā)性HCC的治療［14］，RFA和二次手術(shù)的3年P(guān)FS率都有所下降，這可能同復發(fā)腫瘤在肝內(nèi)發(fā)生了微轉(zhuǎn)移有關(guān)［15］。

目前，HBV相關(guān)性肝癌的預后仍不樂觀，其原因之一是治療后起HBV的再激活。有文獻報道，手術(shù)切除術(shù)后的HBV再激活率約為14%［16］，而RFA引起的HBV再激活率約為5.6%［17］。本研究中患者群體為術(shù)后HCC復發(fā)的患者，其中HBsAg陽性的復發(fā)性HCC患者占總?cè)藬?shù)的78.3%，且在影響患者生存的預后因素分析中也發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性會引起患者OS率降低。HBV再激活引起的肝炎，可表現(xiàn)為單純的肝功能受損、黃疸、腹水，亦可表現(xiàn)為嚴重的肝衰竭甚至死亡。患者常因為上述原因中斷或放棄治療，引起生存時間縮短，甚至因肝功能持續(xù)受損而死亡。

綜上所述，射頻消融術(shù)治療術(shù)后，直徑在3 cm以內(nèi)的復發(fā)HCC近期療效確切，安全性高，與手術(shù)切除效果接近，但并發(fā)癥少于二次手術(shù)切除。

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