聚乙二醇化重組人G-CSF在以CHOP為基礎(chǔ)方案的非霍奇金淋巴瘤中的應(yīng)用

李春艷，薛 愷，張群嶺，夏祖光，呂方芳，沈維娜，

季冬梅，曹軍寧，洪小南，郭 曄

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)是臨床常見的腫瘤，CHOP是針對(duì)侵襲性NHL如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)等的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，而聯(lián)合抗CD20單抗顯著改善了療效［1-2］。中性粒細(xì)胞缺乏是CHOP方案主要的不良反應(yīng)，其中10%～20%的患者會(huì)發(fā)生粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)［3-5］。作為腫瘤治療的急癥，F(xiàn)N往往需要住院接受廣譜抗生素的治療，并導(dǎo)致化療推遲和后續(xù)減量，嚴(yán)重時(shí)會(huì)由于并發(fā)感染導(dǎo)致患者死亡［6］。

為了降低FN的發(fā)生率，國際上多部權(quán)威指南推薦根據(jù)化療的強(qiáng)度采用聚乙二醇化粒細(xì)胞集落刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony stimulating factor，PEG-rhGCSF)進(jìn)行預(yù)防應(yīng)用［7-8］。對(duì)于FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大于20%的化療方案，推薦在化療第1個(gè)周期預(yù)防性應(yīng)用G-CSF(初級(jí)預(yù)防)；而對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)介于10%～20%的方案如CHOP，則建議綜合評(píng)價(jià)患者其他因素，如年齡、骨髓造血功能、營養(yǎng)狀況等，來決定是否需要初級(jí)預(yù)防。對(duì)于化療后出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏或FN的患者，為避免藥物減量則推薦在后續(xù)的化療周期預(yù)防性應(yīng)用G-CSF(次級(jí)預(yù)防)。然而傳統(tǒng)的G-CSF由于半衰期短，進(jìn)行預(yù)防性應(yīng)用時(shí)需要連續(xù)7～10 d的注射，限制了其臨床使用。PEG-rhG-CSF具有半衰期長和使用方便的優(yōu)點(diǎn)，每個(gè)周期只需要進(jìn)行1次注射。為了明確PEG-rhG-CSF在接受CHOP方案為基礎(chǔ)化療的NHL患者之一特定人群中預(yù)防性應(yīng)用的療效，我們開展了一項(xiàng)單中心回顧性研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2013年3月—2017年5月在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受至少6個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)劑量CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星/表柔比星、長春新堿/長春地辛和潑尼松)化療方案(聯(lián)合或不聯(lián)合抗CD20單抗靶向治療)并預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF的NHL患者共75例。其中36例接受了初級(jí)預(yù)防(年齡15～76歲，中位年齡60歲)，39例接受了次級(jí)預(yù)防(年齡22～68歲，中位年齡52歲)，所有患者均已完成治療并納入數(shù)據(jù)分析，且開始使用PEG-rhG-CSF后未中斷預(yù)防或更改預(yù)防藥物。所有患者的基線資料見表1。

1.2 病理類型

入組的淋巴瘤病理類型包括DLBCL、濾泡性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤和灰區(qū)淋巴瘤、診斷參考2008年WHO標(biāo)準(zhǔn)［9］。

1.3 PEG-rhG-CSF使用方法

化療結(jié)束后24～48 h給予PEG-rhG-CSF 6 mg，皮下注射。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

根據(jù)CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)［10］，F(xiàn)N的定義參照美國感染協(xié)會(huì)指南［11］。

1.5 隨訪及主要觀察終點(diǎn)

分別分析初級(jí)和次級(jí)預(yù)防性使用PEG-rhGCSF后4度中性粒細(xì)胞缺乏和FN的發(fā)生率(終點(diǎn)事件)、化療減量的發(fā)生率及PEG-rhG-CSF導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過文獻(xiàn)檢索，納入影響化療后中性粒細(xì)胞缺乏的因素包括年齡、性別、腫瘤分期、骨髓侵犯、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、血紅蛋白、白蛋白、直接膽紅素和肌酐清除率。利用二元logistic回歸進(jìn)行單因素及多因素分析，用向后篩選法行l(wèi)ogistic多因素分析，分析發(fā)生終點(diǎn)事件或化療減量的可能危險(xiǎn)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表 1 患者基線資料Tab. 1 Baseline information of patients［n(%)］

2 結(jié) 果

2.1 初級(jí)預(yù)防

36例初級(jí)預(yù)防的患者中，中位年齡為60歲，男性和女性患者各18例。最常見的病理類型為DLBCL(77.8%)，所有患者均接受CHOP方案聯(lián)合抗CD20單抗治療，其中33例接受6個(gè)周期，3例接受8個(gè)周期，而PEG-rhG-CSF全程給予預(yù)防。結(jié)果顯示，4例(11.1%)患者化療全程沒有發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏，4度中性粒細(xì)胞缺乏和FN的發(fā)生率分別為38.9%和8.3%，有13例(36.1%)患者因此導(dǎo)致化療減量。分析發(fā)現(xiàn)，高齡(大于等于65歲)似乎是導(dǎo)致預(yù)防失敗和化療減量的主要因素。與低齡組相比，高齡組更容易出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞缺乏和FN(69.2% vs 34.8%，P=0.053)，且更易出現(xiàn)化療減量(53.8%vs 26.1%，P=0.102)。

2.2 次級(jí)預(yù)防

39例次級(jí)預(yù)防的患者中，中位年齡為52歲，男性略多(51.3%)。最常見的病理類型仍為DLBCL(89.7%)。除了1例患者僅接受CHOP方案外，其余38例均聯(lián)合抗CD20單抗治療。所有患者在出現(xiàn)3/4度中性粒細(xì)胞缺乏(32例，占82.1%)和FN(7例，占17.9%)后接受預(yù)防治療，其中87.2%的患者出現(xiàn)在第1個(gè)周期，而患者接受次級(jí)預(yù)防的中位周期數(shù)為5(3～7)。結(jié)果顯示，11例(28.2%)患者后續(xù)化療全程沒有發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏，4度中性粒細(xì)胞缺乏和FN的發(fā)生率分別為30.8%和7.7%，有13例(33.3%)患者因此導(dǎo)致化療減量。

2.3 多因素分析

通過合并初級(jí)和次級(jí)預(yù)防的數(shù)據(jù)，分析顯示，患者接受預(yù)防后仍然出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞缺乏或FN的危險(xiǎn)因素為高齡(OR=6.775，95%CI：1.843～24.903，P=0.004)和3/4期(OR=3.534，95%CI：1.200～10.409，P=0.022)；化療減量的危險(xiǎn)因素為高齡(OR=4.990，95%CI：1.471～16.928，P=0.01)，而3/4期則屬于臨界可能(OR=2.756，95%CI：0.932～8.147，P=0.067)?？紤]到樣本中有多種病理類型，我們對(duì)DLBCL的病理類型單獨(dú)進(jìn)行了多因素分析，也得出了相同的結(jié)論。高齡和3/4期依然是患者接受預(yù)防后仍然出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞缺乏或FN的危險(xiǎn)因素(P=0.005和P=0.036)；而高齡依然是化療減量的危險(xiǎn)因素(P=0.01)。

2.4 不良反應(yīng)

在所有接受PEG-rhG-CSF預(yù)防應(yīng)用的75例患者中，27例(36.0%)出現(xiàn)1～2級(jí)藥物相關(guān)性的局部骨骼疼痛，以腰骶部為主。疼痛大多發(fā)生于預(yù)防后的4～8 d，能夠被非甾體類鎮(zhèn)痛藥有效控制。本研究未觀察到其他藥物相關(guān)性不良反應(yīng)。

3 討 論

NHL特別是DLBCL作為一種有可能治愈的淋巴瘤類型，CHOP至今仍是臨床上最常用的化療方案，而聯(lián)合抗CD20單抗如利妥昔單抗的R-CHOP方案顯著改善了預(yù)后。DLBCL作為化療高度敏感性腫瘤，即便在聯(lián)合分子靶向藥物的情況下，化療的劑量強(qiáng)度仍然十分重要并且與預(yù)后密切相關(guān)。在一項(xiàng)來自日本的研究中，152例DLBCL患者接受了標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案的治療，結(jié)果顯示，相對(duì)劑量強(qiáng)度高于70%的患者預(yù)后顯著優(yōu)于低于70%的患者，并且高齡和FN是影響劑量強(qiáng)度的主要因素［12］。因此，如何有效降低嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏和FN的發(fā)生率，是保證CHOP方案治療有效率的重要因素。

G-CSF作為臨床上用于治療中性粒細(xì)胞缺乏的常用藥物，其預(yù)防性應(yīng)用也被多個(gè)指南所推薦。PEG-rhG-CSF作為一種長效制劑，與常規(guī)的短效G-CSF相比，除了應(yīng)用方便以外，在預(yù)防FN方面似乎更有優(yōu)勢(shì)。Chao等［13］報(bào)道了合并慢性病的NHL患者在首次化療后未采用G-CSF預(yù)防情況下FN的發(fā)生率，其中60%的患者采用CHOP或RCHOP方案治療，F(xiàn)N發(fā)生率達(dá)9.5%。本研究顯示首次化療預(yù)防后FN發(fā)生率僅為2.8%，明顯低于該報(bào)道。Lyman等［14］報(bào)道了1991—1999年經(jīng)CHOP方案化療的患者FN的發(fā)生率，該研究發(fā)現(xiàn)，首次化療未采用CSF預(yù)防的患者其后續(xù)FN發(fā)生率為29.4%；Lee等［15］報(bào)道了經(jīng)CHOP-21治療后NHL患者采用初級(jí)預(yù)防與不預(yù)防FN的發(fā)生率分別為5%和60%(P＜0.0001)，本研究初級(jí)預(yù)防患者全程FN發(fā)生率為8.3%，與上述結(jié)果接近。Pettengell等［16］對(duì)3項(xiàng)采用PEG-rhG-CSF初級(jí)預(yù)防的研究進(jìn)行了綜合分析，其中87%的患者經(jīng)CHOP-21方案治療，F(xiàn)N全程發(fā)生率為16%(95%CI：12%～20%)，超過3 d的化療延遲發(fā)生率為26%(95%CI：20%～31%)，大于等于10%的化療減量率為43%(95%CI：37%～49%)，而其預(yù)防后FN發(fā)生率及化療減量率較本研究偏高的原因可能與其他化療方案(CHOEP、DHAP和ESHAP等)強(qiáng)度較大有關(guān)。在一項(xiàng)匯集了30項(xiàng)隨機(jī)研究的Meta分析中，與不進(jìn)行G-CSF預(yù)防相比，PEG-rhG-CSF降低了75%的FN風(fēng)險(xiǎn)；即便與短效G-CSF相比，PEG-rhG-CSF仍然降低了40%的預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)［17］。在我們的研究中，無論是初級(jí)還是次級(jí)預(yù)防，F(xiàn)N的發(fā)生率均小于10%，僅有大約1/3的患者出現(xiàn)化療減量，因此PEG-rhG-CSF的預(yù)防達(dá)到了良好的效果。

CHOP作為FN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)介于10%～20%的方案，指南推薦根據(jù)患者具有的危險(xiǎn)因素來決定是否進(jìn)行初級(jí)預(yù)防。通常的危險(xiǎn)因素包括年齡、營養(yǎng)狀況、肝腎功能、行為狀態(tài)(performance status，PS)、腫瘤分期、骨髓侵犯、合并癥以及既往的治療情況等，而其中高齡(大于等于65歲)是最重要的高危因素。針對(duì)高齡淋巴瘤患者，一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究顯示了初級(jí)預(yù)防的優(yōu)越性［18］。該研究入組了146例接受CHOP方案為基礎(chǔ)化療的NHL患者，對(duì)比采用PEG-rhG-CSF進(jìn)行初級(jí)和次級(jí)預(yù)防的療效。結(jié)果顯示，雖然初級(jí)預(yù)防組出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞缺乏的發(fā)生率為75%，但FN的發(fā)生率為15%，而次級(jí)預(yù)防則高達(dá)37%(P=0.004)。在我們的研究中，接受初級(jí)預(yù)防的患者中有36.1%的患者年齡大于等于65歲，這部分患者預(yù)防后出現(xiàn)4度中性粒細(xì)胞缺乏和FN的發(fā)生率為69.2%，這一結(jié)果與前述研究類似。但通過初級(jí)預(yù)防，46.2%的患者在未減量的情況下完成了全部治療，顯示了預(yù)防的效果。

本研究多因素分析提示，高齡和3/4期是預(yù)防后仍然出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏并導(dǎo)致化療減量的高危因素。這一結(jié)果提示我們，對(duì)于高齡(大于等于65歲)NHL患者，即便給予了G-CSF預(yù)防，在整個(gè)治療過程中仍然要密切監(jiān)測(cè)中性粒細(xì)胞水平，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞缺乏或FN應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理，并且在后續(xù)的治療中調(diào)整劑量水平以保證化療的安全性。而對(duì)于超高齡(大于等于80歲)患者，我們可以給予R-miniCHOP聯(lián)合初級(jí)預(yù)防的治療方案［19］。此外，3/4期是另一個(gè)高危因素。對(duì)于DLBCL而言，疾病分期晚往往與PS評(píng)分差、具有B癥狀、LDH升高、營養(yǎng)狀況不佳等其他不良因素相關(guān)。針對(duì)這部分患者，除了考慮預(yù)防性應(yīng)用G-CSF以外，在常規(guī)化療前還可以給予所謂的“預(yù)處理”方案，這一方案通常以糖皮質(zhì)激素為主，可以聯(lián)合長春堿類藥物。研究顯示，該方案可以明顯改善患者的PS評(píng)分，減少腫瘤負(fù)荷并降低常規(guī)化療前2個(gè)周期的中性粒細(xì)胞缺乏和治療相關(guān)性死亡［20］。

本研究回顧性分析了使用PEG-rhG-CSF對(duì)接受CHOP方案為基礎(chǔ)化療的NHL患者進(jìn)行預(yù)防性應(yīng)用的療效及安全性，無論是初級(jí)還是次級(jí)預(yù)防，超過50%的患者未再發(fā)生4度中性粒細(xì)胞缺乏或FN，大約2/3的患者未導(dǎo)致化療減量，顯示了良好的預(yù)防效果。

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