分化型甲狀腺癌被膜及被膜外微小侵犯與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

胡厚洋，梁 軍，張 騰，柏慶花，林巖松

1. 青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科，山東 青島 266003；

2. 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100730；

3. 北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院腫瘤科，北京 100142

近年來(lái)，分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)的發(fā)病率逐年上升［1］。外科手術(shù)、131I治療、促甲狀腺激素(thyrotropin，TSH)抑制治療是目前常規(guī)的治療方法［2］。外科手術(shù)是DTC綜合治療的基礎(chǔ)，術(shù)后需對(duì)患者進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，其主要依據(jù)為術(shù)后病理結(jié)果，目的是預(yù)測(cè)患者的預(yù)后及指導(dǎo)后續(xù)的131I治療及TSH抑制治療［3］。目前最常用的術(shù)后評(píng)估系統(tǒng)是美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)提出的TNM分期系統(tǒng)及美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)提出的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層系統(tǒng)。TNM分期被用來(lái)預(yù)測(cè)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層則用來(lái)預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及指導(dǎo)131I治療(低危不常規(guī)推薦，中?？紤]，高危常規(guī)推薦)［3-4］。最新研究顯示，甲狀腺外微小侵犯(minimal extrathyroid invasion，MEI)對(duì)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響［5-7］，第8版TNM分期也完全取消了MEI作為Ⅲ期獨(dú)立因素對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響［8］。根據(jù)希爾(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)最新數(shù)據(jù)顯示，DTC患者的5年生存率可達(dá)98%，因此，相對(duì)于死亡風(fēng)險(xiǎn)，DTC患者的疾病復(fù)發(fā)/持續(xù)存在是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。2015年版ATA指南將DTC的療效反應(yīng)分為：滿意(excellent response，ER)、不確切(incomplete response，IR)、血清學(xué)改變(biochemical incomplete response，BIR)、結(jié)構(gòu)性改變(structural incomplete response，SIR)，其中SIR預(yù)示著腫瘤的復(fù)發(fā)/持續(xù)存在。本研究采用治療后的療效評(píng)估系統(tǒng)來(lái)分析MEI對(duì)疾病復(fù)發(fā)/持續(xù)存在的影響，以期為復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層提供更多臨床依據(jù)，為后續(xù)131I治療及TSH抑制治療策略的制定提供更佳的理論基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2013年1月—2016年1月就診于北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科的非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移型DTC患者942例，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 甲狀腺全切或次全切；② 接受至少1次131I清甲治療；③ 無(wú)影像學(xué)及病理證明的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④ 隨訪時(shí)間大于等于1年。

本研究中943例DTC患者均行甲狀腺全切或次全切，根據(jù)術(shù)前評(píng)估行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃及選擇性頸側(cè)區(qū)清掃。術(shù)后于北京協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行131I治療，首次131I治療前均進(jìn)行全面的術(shù)后評(píng)估，并停服甲狀腺激素至TSH大于30 μIU/ mL。中低?；颊?31I治療劑量為30 mCi，伴甲狀腺外組織(喉、氣管、食管、喉返神經(jīng)、橫紋肌等)侵犯的高?；颊咭罁?jù)病情給予適當(dāng)?shù)?31I治療劑量(30～150 mCi)，治療后1周內(nèi)行全身顯像［9］。治療后3個(gè)月行首次治療后評(píng)估，隨后每6～12個(gè)月進(jìn)行連續(xù)動(dòng)態(tài)評(píng)估，并根據(jù)血清學(xué)指標(biāo)及復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層對(duì)甲狀腺激素劑量進(jìn)行調(diào)整［10］。

1.2 療效反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)及分組

療效反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)為2015年ATA指南(表1)。根據(jù)外科手術(shù)及131I治療后是否達(dá)成SIR進(jìn)行分組：

① SIR組：所有患者均在131I治療后再次手術(shù)，病理證實(shí)為頸部疾病復(fù)發(fā)或持續(xù)存在。

② NSIR：經(jīng)外科手術(shù)及131I治療后療效反應(yīng)為非SIR的患者。

為進(jìn)一步對(duì)比低危與微小侵犯的療效反應(yīng)，將患者分為低危組與微小侵犯組兩組：

① 低危組：無(wú)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(符合全部條件)；所有肉眼所見(jiàn)的腫瘤均被手術(shù)切除；腫瘤沒(méi)有侵犯周?chē)M織；腫瘤不是侵襲型亞型，沒(méi)有血管侵犯；無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；清甲成功后的全身131I顯像顯示甲狀腺床以外沒(méi)有碘攝取。

② 微小侵犯組：僅有術(shù)后病理提示的被膜及被膜外微小侵犯，其他同低危。

表 1 DTC患者131I治療后的療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)Tab. 1 Criterion of response to 131I therapy stratification system in DTC patients

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS軟件MacBook版，兩組正態(tài)分布的資料采用t檢驗(yàn)，二分類(lèi)資料采用卡方檢驗(yàn)，兩組有序多分類(lèi)變量及非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 SIR的相關(guān)因素

本研究納入942例非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的DTC患者中，經(jīng)手術(shù)及131I治療后提示SIR者55例(S1組，5.8%)，非SIR者887例(S0組，94.2%)。SIR組在腫瘤大小(P=0.018)、淋巴結(jié)分期(P=0.008)及甲狀腺外明顯侵犯(P=0.008)方面高于NSIR組。兩組患者在年齡，性別、多灶性、MEI等方面未見(jiàn)明顯差異(表2)。

2.2 影響DTC發(fā)展為SIR的多因素分析

納入因素：性別、腫瘤大小、單雙側(cè)、多灶性、淋巴結(jié)分期、MEI、甲狀腺外明顯侵犯。

采用逐步回歸法得出進(jìn)行多因素分析得出結(jié)論：腫瘤大小(P=0.007)與甲狀腺外明顯侵犯(P=0.036)是影響DTC復(fù)發(fā)/持續(xù)存在的主要因素，性別(P=0.972)、單雙側(cè)(P=0.916)、多灶性(P=0.344)、淋巴結(jié)分期(P=0.151)、MEI(P=0.673)尚不能認(rèn)為與頸部復(fù)發(fā)明顯相關(guān)(表3)。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，MEI與DTC復(fù)發(fā)/持續(xù)存在未見(jiàn)明顯相關(guān)性(r = -0.026，P=0.425)。

2.3 低危組與微小侵犯組患者一般臨床特點(diǎn)及131I治療后療效反應(yīng)差異

本研究中低危組患者39例，微小侵犯組65例，微小侵犯組在女性患者比率(P=0.018)、確診年齡(P=0.033)方面略高于低危組，在腫瘤大小(P=0.517)、多灶性(P=1.000)、131I劑量(P=1.000)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)；低危組患者治療后SIR率、NSIR率分別為2.6%、97.4%，微小侵犯組患者治療后SIR率、NSIR率分別為1.5%、98.5%。兩組患者的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.244，圖1)。

為進(jìn)一步探討能否將微小侵犯組患者納入低危組，本研究對(duì)比了納入前后的療效反應(yīng)。取消甲狀腺被膜及被膜外微小侵犯對(duì)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的影響，低危組患者的數(shù)量由39增加至104，復(fù)發(fā)率由2.5%下降為1.9%，最佳治療反應(yīng)達(dá)成率由79.5%提升為87.5%；相反，中危組患者數(shù)量下降，療效滿意率下降(70.4% vs 68.1%)，復(fù)發(fā)率升高(4.7% vs 5.0%，圖2)。

表 2 兩組患者臨床病理特征與SIR率的關(guān)系Tab. 2 Association between clinicopathologic features and SIR rate in two groups

表 3 DTC患者疾病復(fù)發(fā)/持續(xù)存在的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of SIR according to clinical pathologic factors in DTC patients

表 4 低危組與微小侵犯組一般臨床病理特征比較Tab. 4 Comparison of clinical pathologic features between low-risk group and minimal extra-thyroid invasion group

圖 1 低危組與微小侵犯組患者的131I治療療效Fig. 1 Comparison of response between low-risk group and MEI group

圖 2 MEI調(diào)整為低危因素前后療效對(duì)比Fig. 2 Comparison of the response before (A) and after (B) classifying MEI into low-risk factors and after

3 討 論

DTC患者即使經(jīng)過(guò)規(guī)范化治療，包括外科手術(shù)、131I治療和TSH抑制治療，復(fù)發(fā)率仍可達(dá)20%～30%，因此，對(duì)其復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)是臨床工作的重點(diǎn)［11-12］。在第7版TNM分期中，MEI被作為T(mén)3分期的獨(dú)立影響因素，年齡大于45歲伴MEI患者亦因此被分至更高的分期(Ⅲ期)。有研究報(bào)道對(duì)僅伴有MEI的DTC患者進(jìn)行了大樣本長(zhǎng)期隨訪，證實(shí)了其對(duì)患者生存率基本無(wú)影響［7，13］；其他研究亦顯示，MEI不是影響患者死亡的主要因素［14-15］，因此，第八版TNM分期完全取消了MEI對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的影響(歸為T(mén)1或Ⅰ期)。目前，針對(duì)DTC患者進(jìn)行131I治療的主要依據(jù)為ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層，而MEI在復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層中仍然被作為中危的獨(dú)立影響因素。因此，有關(guān)MEI對(duì)疾病復(fù)發(fā)的影響仍存在爭(zhēng)議［16］，本研究重點(diǎn)探討了MEI與非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移DTC頸部疾病復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的關(guān)系。

療效評(píng)估體系是2015年版ATA指南中的亮點(diǎn)，它有助于實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)。研究顯示，獲得ER患者的10年疾病相關(guān)死亡率小于1%，可認(rèn)為達(dá)到“無(wú)病生存狀態(tài)”，SIR代表外科手術(shù)及131I治療后疾病復(fù)發(fā)或持續(xù)存在，其中局部轉(zhuǎn)移者10年死亡率約為10%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者升至50%［17］。本研究中采用ATA療效反應(yīng)對(duì)影響DTC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)SIR組與非SIR組的MEI發(fā)生率無(wú)明顯差異，有關(guān)SIR的多因素分析亦顯示MEI不是影響DTC頸部復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素，并被進(jìn)一步MEI與SIR的相關(guān)性分析結(jié)果(r = -0.026，P=0.425)所證實(shí)。這提示，MEI這一特征未對(duì)DTC的局部復(fù)發(fā)產(chǎn)生影響，尚不足以成為DTC患者復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究又追蹤了不伴有其他中、高危因素僅伴有MEI患者的療效反應(yīng)，并與低危組患者進(jìn)行了一般臨床病理特點(diǎn)及療效反應(yīng)的對(duì)比。微小侵犯組女性比率更高，年齡稍大，女性患者在臨床療效及預(yù)后中略優(yōu)于男性患者，年齡在非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者中的影響并不顯著；兩組患者在腫瘤大小、多灶性、131I劑量方面差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。131I治療后兩年的動(dòng)態(tài)評(píng)估中，僅伴微小侵犯組患者ER率高達(dá)92.3%，復(fù)發(fā)率低至1.5%；該組復(fù)發(fā)率與低危組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(1.5% vs 2.6%，P=0.244)，這再次提示，MEI不足以成為復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素?；谏鲜龅难芯拷Y(jié)果，我們進(jìn)一步嘗試取消MEI這一特征對(duì)復(fù)發(fā)的影響，重新對(duì)患者按復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)雖然6.9%的患者因取消MEI這一特征的影響從中危組重新納入至低危組，低危組患者整體ER率并未因人數(shù)的增加而出現(xiàn)明顯差異(87.5% vs 79.5%，P=0.056)，其復(fù)發(fā)率稍有下降(1.9% vs 2.5%，P=0.244)。這說(shuō)明若取消MEI的獨(dú)立中危因素而將其納入低危組，低危組患者同樣會(huì)取得良好的預(yù)后，這使得復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層更趨合理，也避免了因MEI對(duì)DTC患者過(guò)于積極的治療與隨訪，本研究亦有望為復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層的修正提供依據(jù)。

此外，本研究的多因素分析顯示腫瘤直徑是影響SIR的獨(dú)立因素(P=0.007)，其他相關(guān)研究亦顯示，腫瘤直徑越大，DTC患者的復(fù)發(fā)/死亡率越高［18-19］。這提示，在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中，腫瘤直徑有可能是比MEI更值得關(guān)注的因素。目前，腫瘤直徑在復(fù)發(fā)危險(xiǎn)分層中并未提及，有關(guān)腫瘤直徑與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚有待進(jìn)一步研究。

綜上，甲狀腺被膜及被膜外微小侵犯尚不足以作為DTC頸部復(fù)發(fā)的影響因素。

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