MR間質(zhì)淋巴造影在VX2兔乳腺癌內(nèi)乳前哨淋巴結(jié)顯像中的初步研究

譚紅娜，王攀鴿，劉 洋，夏燕娜，王 博，肖慧娟，高劍波

1. 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科，河南 鄭州450052；

2. 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院放射科，河南 鄭州450052

內(nèi)乳淋巴結(jié)(internal mammary lymph node，IMLN)是乳腺癌患者僅次于腋窩淋巴結(jié)的另一重要的獨(dú)立預(yù)后因素，其對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的價(jià)值相當(dāng)［1-2］。IMLN在改良根治術(shù)下不能被清除，目前臨床上只能對(duì)內(nèi)乳區(qū)可能存在轉(zhuǎn)移的患者盲目追加放療。本著乳腺癌患者個(gè)體化治療的原則，對(duì)所有乳腺癌患者行IMLN活檢或切除是不必要的。如何選取適合IMLN活檢或切除手術(shù)的乳腺癌患者，則是目前臨床急需解決的問(wèn)題。

隨著前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)技術(shù)的推廣應(yīng)用，內(nèi)乳SLNB已成為臨床外科研究的熱點(diǎn)［3］。鑒于IMLN解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，準(zhǔn)確識(shí)別和定位前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)是決定內(nèi)乳SLNB成功的關(guān)鍵。本研究初步探討MR間質(zhì)淋巴造影(magnetic resonance lymphography，MR-LG)檢查在顯像兔VX2乳腺癌內(nèi)乳SLN的可行性，旨在為臨床定位及評(píng)價(jià)IMLN提供幫助，避免過(guò)度治療。

1 材料和方法

1.1 VX2兔乳腺癌動(dòng)物模型的建立

選取純種雌性新西蘭大白兔55只(鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，月齡5～8個(gè)月，體質(zhì)量1.5～2.1 kg。先將新鮮VX2腫瘤軟組織塊用眼科剪剪成約1 mm×1 mm×1 mm大小的碎塊，放入0.9%NaCl溶液中備用，然后用18G穿刺活檢針將3～4塊剪好的腫瘤組織塊種植于實(shí)驗(yàn)兔左側(cè)胸壁第2對(duì)乳頭的乳墊下。密切觀察腫瘤生長(zhǎng)及腋窩淋巴結(jié)腫大情況。2周左右種植區(qū)可見(jiàn)約“黃豆”大小實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)形成，3～4周后實(shí)驗(yàn)兔腋下可觸及淋巴結(jié)；待觸及腋窩淋巴結(jié)腫大或移植腫瘤最大徑超過(guò)3 cm時(shí)便制成實(shí)驗(yàn)兔模型，用于影像學(xué)檢查。

1.2 MR間質(zhì)淋巴管造影檢查及圖像解讀

MRI檢查采用Philips Achieva 3.0T掃描儀，使用八通道體部線(xiàn)圈。實(shí)驗(yàn)兔成功麻醉后(速眠新Ⅱ1.5 mL：0.03 g；0.1～0.2 mL/kg)，采取仰臥位，四肢伸展并固定于約35 cm×35 cm大小的自制塑料檢查板上(此位置基本與SLNB手術(shù)中體位相同)。MRI掃描序列主要包括e-THRIVE T1TFE橫斷位(TE 2 ms、TR 3 ms、FOV 180 mm和Slice Thick 2.0 mm)和T2W-SPAIR橫斷位/冠狀位(TE 70 ms、TR 785 ms、FOV 210 mm和Slice Thick 3.0 mm)，掃描范圍自鎖骨上窩至瘤體下緣(或至少包括瘤體最大截面)。先行常規(guī)MRI平掃，然后在實(shí)驗(yàn)兔VX2腫瘤深部及內(nèi)側(cè)緣皮下分別注射釓噴酸葡胺注射液(Magnevist，20 mL/9.38 g)0.5 mL，按摩1.5 min后行MRI掃描(便于后面統(tǒng)計(jì)此次掃描做為對(duì)比劑注射后即刻掃描)，包括T1軸位及冠狀位(掃描參數(shù)同常規(guī)平掃)，并于注藥結(jié)束5 min后重復(fù)掃描1次。

MRI原始圖像傳至ISP(Philips Intellispace Portal)工作站后，進(jìn)行最大信號(hào)強(qiáng)度投影3D重建，觀察并記錄MR-LG檢查顯示的所有淋巴結(jié)及其引流淋巴管(選擇兩次掃描顯像效果較好的)；且自注射部位至腋窩/內(nèi)乳淋巴結(jié)引流通路上最先顯像的淋巴結(jié)定義為SLN，其余均認(rèn)為是n-SLN。觀察指標(biāo)如下：① MR-LG圖像上，顯像效果按照淋巴結(jié)及淋巴管顯像情況分成良好(淋巴結(jié)和淋巴管均顯像)和較差［淋巴結(jié)和(或)和淋巴管未顯像］。② 記錄SLN、n-SLN的個(gè)數(shù)及測(cè)量其大小(長(zhǎng)短徑)。③ 記錄顯像內(nèi)乳SLN的個(gè)數(shù)，并測(cè)量其引流淋巴管的直徑。

1.3 VX2荷瘤兔內(nèi)乳及腋窩SLN清掃及病理學(xué)評(píng)價(jià)

所有實(shí)驗(yàn)兔均于術(shù)前24 h內(nèi)采用兩點(diǎn)法(同MR-LG)注射99Tcm-硫膠體(核素強(qiáng)度0.7 mCi，直徑10～20 nm，每點(diǎn)0.5 mL)，并于注射45 min～1 h后行核素淋巴顯像，以尋找腋窩和(或)內(nèi)乳淋巴結(jié)的放射性熱點(diǎn)，并行體表標(biāo)記。對(duì)麻醉固定后(同MR-LG檢查體位) 的試驗(yàn)兔，采用兩點(diǎn)法(同MR-LG)注射亞甲藍(lán)(每點(diǎn)1 mL)，按摩3 min后經(jīng)耳緣靜脈空氣栓塞處死。沿體表標(biāo)記在腋窩做一約4 cm長(zhǎng)的手術(shù)切口，切開(kāi)皮下脂肪組織，尋找藍(lán)染淋巴管，并循淋巴管找尋藍(lán)染的淋巴結(jié)；然后用γ探測(cè)儀檢出有放射性熱點(diǎn)的淋巴結(jié)。同時(shí)沿雙側(cè)腋窩側(cè)打開(kāi)胸廓，在胸骨兩旁尋找藍(lán)染或放射性計(jì)數(shù)增高的內(nèi)乳淋巴結(jié)。摘除所有SLN，即藍(lán)染淋巴結(jié)、藍(lán)染淋巴管直接指向的淋巴結(jié)，以及任何一個(gè)放射性計(jì)數(shù)大于等于10%最高計(jì)數(shù)值的淋巴結(jié)。記錄內(nèi)乳及腋窩SLN和n-SLN個(gè)數(shù)，并測(cè)量其大小。所有手術(shù)獲取的淋巴結(jié)均術(shù)后石蠟包埋，常規(guī)H-E染色后行病理學(xué)評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)使用SPSS 22.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。觀察所有實(shí)驗(yàn)兔MR-LG圖像上顯示的SLN及n-SLN的形態(tài)(包括形狀、邊緣及內(nèi)部情況)，并記錄其數(shù)目和測(cè)量其大小±s )；并將MR-LG檢查結(jié)果與SLNB對(duì)照。數(shù)據(jù)用SPSS 22.0行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、獨(dú)立樣本Mann-Whitney U檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物建模及MR-LG檢查一般情況

55只實(shí)驗(yàn)兔除1只未見(jiàn)腫瘤組織明確生長(zhǎng)外均建模成功，成功率為98.2%(54/55)，建模時(shí)間平均為38 d［(37.96±10.35) d］，種植瘤大小約25 mm［(24.85±10.68) mm］。2只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔在行MR-LG檢查后24 h內(nèi)不明原因死亡(未行尸體解剖)，1只在MR-LG檢查過(guò)程中因麻醉過(guò)度死亡，最終51只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔成功入組。MRI平掃見(jiàn)荷瘤實(shí)驗(yàn)兔胸壁上軟組織結(jié)節(jié)或腫塊，伴有不同程度囊變壞死，其中18只皮膚破潰(圖1)，伴胸壁水腫和腹腔少量積液者各5只。

圖 1 MRI平掃顯示左側(cè)胸壁種植瘤Fig. 1 Transplanted tumor of the left chest wall of experimental rabbit showed by the plain MRI

在51只成功入組的荷瘤實(shí)驗(yàn)兔的MR-LG圖像上，對(duì)比劑注射后即刻掃描和5 min后掃描原始圖像經(jīng)3D重建后顯示腋窩SLN及引流淋巴管情況見(jiàn)表1，兩次掃描顯像效果良好(腋窩淋巴結(jié)和引流淋巴管均顯示)的荷瘤實(shí)驗(yàn)兔的百分比分別為72.5%(37/51)和88.2%(45/51)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040)。對(duì)比劑注射后即刻掃描，MR-LG圖像上共14只實(shí)驗(yàn)兔顯像效果較差，其中9只淋巴管未顯示，5只淋巴結(jié)未顯示；5 min后掃描除2只因顯像淋巴結(jié)廓清而成像效果差外，淋巴結(jié)及其引流淋巴管顯像進(jìn)一步加強(qiáng)，但仍有4只實(shí)驗(yàn)兔顯像效果較差(包括3只引流淋巴管和1只淋巴結(jié)未顯示)。在51只荷瘤兔的MR-LG圖像上，對(duì)比劑注射后即刻掃描和5 min后掃描分別有25只和36只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔顯示內(nèi)乳區(qū)淋巴管，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)；結(jié)合兩次掃描情況，共39(76.5%，39/51)只實(shí)驗(yàn)兔顯示內(nèi)乳區(qū)淋巴管。本研究中僅9只荷瘤兔內(nèi)乳區(qū)SLN顯像，故內(nèi)乳區(qū)MR-LG顯像效果無(wú)法做出評(píng)價(jià)(圖2)。

2.2 荷瘤兔MR-LG顯像情況分析

在本組51只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔的MR-LG圖像上，共46只實(shí)驗(yàn)兔顯示腋窩MR-LG顯像效果良好，共顯示53枚腋窩SLN(平均每只1.04枚)、45枚n-SLN(平均每只0.88枚)和63條引流淋巴管(平均每只1.24條)；分別有9只實(shí)驗(yàn)兔顯示內(nèi)乳區(qū)SLN和39只實(shí)驗(yàn)兔顯示內(nèi)乳區(qū)引流淋巴管，共顯示11枚(平均每只0.22枚)SLN和51條(平均每只1條)引流淋巴管，其中9只雙側(cè)內(nèi)乳區(qū)淋巴管顯像。在內(nèi)乳區(qū)MR-LG圖像上，顯像SLN長(zhǎng)徑為(2.64±0.59) mm，短徑為(2.24±0.54) mm，引流淋巴管直徑平均值為2.18 mm(圖3)。

表 1 51只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔不同掃描時(shí)間腋窩SLN及引流淋巴管顯示情況Tab. 1 The detection of axillary SLNs and lymphatic vessels of 51 experimental rabbits for different scanning time

圖 2 對(duì)比劑注射后即刻掃描(A)和5 min后掃描(B)結(jié)果Fig. 2 The result of MR-LG obtained by the contrast agent injection immediately scanning (A) and 5 min later’s scanning (B)

圖 3 IM-SLN在MR-LG (A)、軸位MRI(B)和SLNB (C)上的顯示情況Fig. 3 The displaying of IM-SLN on MR-LG(A), axial MRI(B) and SLNB(C)

分析MR-LG顯像內(nèi)乳區(qū)引流淋巴管的影響因素(表2)，腫瘤大小及腋淋巴結(jié)數(shù)目對(duì)內(nèi)乳淋巴管的顯示差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032和P=0.040)，而實(shí)驗(yàn)兔體質(zhì)量、腫瘤生長(zhǎng)周期、腋窩SLN大小及狀態(tài)均對(duì)內(nèi)乳區(qū)淋巴管顯像影響不大。

2.3 MR-LG與SLNB結(jié)果對(duì)比

內(nèi)乳區(qū)SLNB共檢出11只荷瘤兔內(nèi)乳區(qū)SLN，共15枚SLN(圖3C)，其中4只荷瘤兔分別檢出2枚SLN。在這15枚SLN中，位于第2～3肋間者6枚(40%，6/15)，1～2肋間者5枚(33.3%，5/15)，3～4肋間者2枚(13.3%，2/15)，而位于第10肋間和劍突旁者各1枚(6.7%, 1/15)。對(duì)照MRLG，共9只荷瘤兔共顯示11枚內(nèi)乳區(qū)SLN，其中7只(77.8%，7/9)與SLNB顯示結(jié)果一致(圖5)。對(duì)比分析兩者檢出SLN的長(zhǎng)徑、短徑及長(zhǎng)短徑比，研究發(fā)現(xiàn)SLNB檢出的SLN長(zhǎng)短徑均大于MR-LG圖像上顯示的SLN，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而兩者長(zhǎng)短徑比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.166，表3)。

表 2 MR-LG顯影內(nèi)乳淋巴管影響因素分析Tab. 2 Analysis of the influences of internal mammary lymphatic vessels display on MR-LG

表 3 對(duì)比分析MR-LG與SLNB檢出的IMSLN的特點(diǎn)Tab. 3 Analysis of the features of IMSLN detected by MR-LG and SLNB

3 討 論

通過(guò)VX2腫瘤組織塊原位種植建立乳腺癌動(dòng)物模型簡(jiǎn)單有效［4］。本研究中除1只新西蘭大白兔胸壁上未見(jiàn)腫瘤組織明確生長(zhǎng)外，54只均建模成功(成功率為98.2%)；2只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔在行MR-LG檢查后24 h內(nèi)不明原因死亡，1只在MR-LG檢查過(guò)程中因麻醉過(guò)度死亡，最終51只荷瘤實(shí)驗(yàn)兔成功入組。這可能與麻醉過(guò)深或荷瘤實(shí)驗(yàn)兔的麻醉耐受力下降有關(guān)。IMLN乳腺癌患者其發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)常伴有復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［5］。目前對(duì)IMLN轉(zhuǎn)移的治療方法仍存在較大的爭(zhēng)議。術(shù)后預(yù)防性?xún)?nèi)乳區(qū)放射性治療只能減少區(qū)域的復(fù)發(fā)，不能提高患者的生存率，而且還能使患者的心血管相關(guān)死亡率增加［6］。因此，有選擇地進(jìn)行IMLN活檢或切除是必要的，可避免對(duì)乳腺癌內(nèi)乳區(qū)進(jìn)行盲目治療；而內(nèi)乳區(qū)SLNB可有助于合理選擇IMLN活檢或切除乳腺癌。提高SLN的顯像率是內(nèi)乳SLNB獲得成功的關(guān)鍵。99Tcm-硫膠體示蹤的淋巴閃爍顯像是目前較常見(jiàn)的內(nèi)乳SLN顯像方法，但存在一定的假陰性率，且影響因素較多［7］。關(guān)于MR-LG檢查顯像SLN評(píng)價(jià)乳腺癌腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)的研究國(guó)內(nèi)外已有不少報(bào)道［8-9］，但在顯像內(nèi)乳SLN方面目前還未見(jiàn)類(lèi)似的報(bào)道。本研究初步探討MR-LG檢查在顯像VX2兔乳腺癌內(nèi)乳SLN的可行性，旨在為臨床定位及評(píng)價(jià)IMLN提供幫助，避免過(guò)度治療。

SLN是指從原發(fā)腫瘤向區(qū)域淋巴引流的第一個(gè)或數(shù)個(gè)淋巴結(jié)。MR-LG檢查目的主要是通過(guò)向皮下間隙注射對(duì)比劑，MR掃描后通過(guò)顯像淋巴管進(jìn)一步追蹤其引流淋巴結(jié)，也即SLN。既往研究表明，MR-LG檢查可較好地顯示乳腺癌腋窩SLN及引流淋巴管［8-9］，且本研究也進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)。我們進(jìn)一步對(duì)比分析了對(duì)比劑注射后即刻掃描和5 min后掃描腋窩及內(nèi)乳區(qū)SLN和引流淋巴管顯像情況，盡管5 min后掃描2只實(shí)驗(yàn)兔，因腋窩淋巴結(jié)廓清而顯像效果較第一次掃描差，但總體腋窩SLN及其引流淋巴管、內(nèi)乳區(qū)淋巴管的顯像率均較對(duì)比劑注射后即刻掃描明顯提高，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.040和P=0.021)。盡管內(nèi)乳區(qū)SLN顯像率較低，導(dǎo)致內(nèi)乳區(qū)MR-LG顯像效果不佳；然而5 min后MR-LG掃描36只荷瘤兔可顯像內(nèi)乳淋巴管，這也充分說(shuō)明通過(guò)向腫瘤內(nèi)部及胸壁皮下注射對(duì)比劑是可以實(shí)現(xiàn)內(nèi)乳區(qū)SLN顯像，但如何提高內(nèi)乳區(qū)SLN顯像率仍需進(jìn)一步探討。影響內(nèi)乳區(qū)SLN顯像的因素頗多，諸如腫瘤的異質(zhì)性、對(duì)比劑注射的位置及用量、注射后按摩的時(shí)間以及合適的掃描時(shí)間等。鑒于MRI掃描序列時(shí)間偏長(zhǎng)及荷瘤實(shí)驗(yàn)兔在檢查過(guò)程中對(duì)麻醉藥的耐受度有限，本研究中僅對(duì)比了對(duì)比劑注射后即刻(含1.5 min的按摩時(shí)間)和5 min后MR-LG檢查腋窩及內(nèi)乳區(qū)SLN和引流淋巴管的顯像情況，目前對(duì)5 min后掃描結(jié)果基本滿(mǎn)意。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)比劑進(jìn)一步充填淋巴結(jié)和淋巴管，抑或是廓清仍是后續(xù)研究中值得深入探討的問(wèn)題。

本研究中MR-LG檢查內(nèi)乳區(qū)SLN顯像率較低，51只荷瘤兔中僅9只共顯示11枚內(nèi)乳區(qū)SLN；而內(nèi)乳區(qū)SLNB共檢出11只荷瘤兔15枚內(nèi)乳區(qū)SLN。對(duì)照二者的顯像結(jié)果，其中7只荷瘤兔在兩種檢查方法中SLN均顯像，符合率為77.8%(7/9)，進(jìn)一步說(shuō)明了內(nèi)乳區(qū)SLN的確顯像率不高，此外MR-LG檢查還是基本能直觀地顯示內(nèi)乳區(qū)SLN。內(nèi)乳SLN顯示率較低，可能與腫瘤侵襲性不強(qiáng)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體免疫力強(qiáng)或內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)未見(jiàn)增大或轉(zhuǎn)移有關(guān)。也有研究顯示，內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率遠(yuǎn)不如腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移發(fā)生率高，且與乳腺癌臨床分期、腫瘤大小、位置及腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移的相關(guān)性強(qiáng)［10-11］。分析影響內(nèi)乳區(qū)淋巴管顯像的因素，研究結(jié)果表明腫瘤大小及腋淋巴結(jié)數(shù)目對(duì)內(nèi)乳淋巴管的顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032和P=0.040)。這也間接說(shuō)明內(nèi)乳區(qū)SLN的顯示與腫瘤的大小及腋窩淋巴結(jié)顯像情況可能有關(guān)。

本研究中SLNB共檢出15枚內(nèi)乳區(qū)SLN，其中位于第2～3肋間者6枚，1～2肋間者5枚，3～4肋間者2枚，而位于第10肋間和劍突旁者各1枚，這與文獻(xiàn)報(bào)道的內(nèi)乳區(qū)淋巴結(jié)的位置基本吻合［12］。在內(nèi)乳區(qū)MR-LG圖像上，SLN長(zhǎng)徑為(2.64±0.59) mm，短徑為(2.24±0.54) mm，引流淋巴管直徑平均值為2.18 mm。而SLNB檢出的SLN長(zhǎng)短徑均大于MR-LG圖像上顯示的SLN，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。一方面，這可能與SLNB標(biāo)本測(cè)量時(shí)長(zhǎng)徑為其三維最大徑，而MR-LG圖像上淋巴結(jié)長(zhǎng)、短徑的測(cè)量是在橫軸位進(jìn)行的，且所選測(cè)量層面可能并非最大截面有關(guān)(與掃描層厚及測(cè)量誤差)；另一方面，也可能與樣本量相對(duì)較少有關(guān)。

總之，MR-LG顯像內(nèi)乳區(qū)SLN和引流淋巴管是可行的，但內(nèi)乳區(qū)SLN顯像率不高。鑒于內(nèi)乳區(qū)SLN往往較小且位置較深，再加之內(nèi)乳區(qū)SLN顯像的影響因素頗多，如何提高內(nèi)乳區(qū)SLN的顯像率是今后需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

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