支氣管擴(kuò)張癥的治療概述及進(jìn)展

梁艷 尹丹萍

【摘要】支氣管擴(kuò)張癥是一種慢性感染性疾病，反復(fù)感染極大的降低了患者的生活質(zhì)量，增加個人及社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此病雖被忽視、擱置多年，相關(guān)研究都遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他呼吸系統(tǒng)疾病，尤其預(yù)防、治療方面，而支氣管擴(kuò)張癥急性發(fā)作期治療相對成熟，只是抗生素治療療程存在爭議，而且穩(wěn)定期的治療及預(yù)防越來越受到重視，關(guān)于是否延長相關(guān)治療時間也是今后的研究重點(diǎn)。下呼吸道是醫(yī)院感染發(fā)生的主要部位，支氣管擴(kuò)張癥病程長、易復(fù)發(fā)，因此患有支氣管擴(kuò)張癥的住院患者是發(fā)生院內(nèi)感染的高危人群，同時也是防控院內(nèi)感染的重點(diǎn)人群。本文對支氣管擴(kuò)張癥的治療要點(diǎn)和進(jìn)展作一綜述，以期對?？漆t(yī)生制定支氣管擴(kuò)張癥診療策略和感控專職人員對支氣管擴(kuò)張癥患者采取恰當(dāng)防范院內(nèi)感染的措施有所啟示。

【關(guān)鍵詞】支氣管擴(kuò)張癥；感染；治療；進(jìn)展

【中圖分類號】R562 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.31..03

支氣管擴(kuò)張癥（簡稱支擴(kuò)）是一種結(jié)構(gòu)性肺部疾病，屬于慢性感染性疾病，癥狀持久，反復(fù)感染、急性加重，生活質(zhì)量下降，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，是死亡率較高的呼吸系統(tǒng)疾病，支氣管擴(kuò)張癥患者在英國的死亡率是普通人群的兩倍[1]，比不復(fù)雜的慢性阻塞性肺病（COPD）高出大約50%，并且逐年增加。支擴(kuò)、COPD重疊綜合征的存在也會導(dǎo)致更高的死亡率[2]。

1 急性加重期治療

支擴(kuò)的急性加重期會加重氣道和全身性炎癥反應(yīng)，同時會加速肺組織的破壞，最終肺功能下降和死亡率增高。而急性加重期發(fā)作越頻繁、病情越嚴(yán)重，臨床癥狀越嚴(yán)重、生活質(zhì)量越差。而支氣管感染、氣道的炎癥反應(yīng)、支氣管纖毛清除功能的受損和肺部結(jié)構(gòu)的破壞這一惡性循環(huán)是導(dǎo)致急性加重的原因。支擴(kuò)急性加重期治療的主要目的就是控制支氣管感染、改善纖毛清除功能、減少肺部結(jié)構(gòu)破壞對肺功能的影響。

1.1 控制感染

支擴(kuò)患者氣道感染與反復(fù)急性發(fā)作、生活質(zhì)量下降、死亡率升高有直接關(guān)系。尤其是銅綠假單胞菌感染與急性加重尤其相關(guān)。對于無銅綠假單胞菌感染危險因素的患者，可經(jīng)驗(yàn)性選擇非抗銅綠假單胞菌抗菌素，之后再根據(jù)痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果以及臨床療效考慮是否更換抗菌素。我國成人支氣管擴(kuò)張癥診治專家共識建議對于有銅綠假單胞菌感染危險因素的患者選用抗銅綠假單胞菌抗菌素治療。專家共識同時建議抗菌素療程為至少14天。考慮抗菌素應(yīng)用的不良反應(yīng)，近年來關(guān)于霧化吸入抗菌素的研究較多，有研究學(xué)者[3]對118例成年支擴(kuò)患者予吸入慶大霉素聯(lián)合靜脈應(yīng)用抗菌素治療與單獨(dú)靜脈應(yīng)用抗菌素治療進(jìn)行比較，結(jié)果對于急性加重期治愈、住院時間、痰液量等改善無明顯差異，對于抗菌素不良反應(yīng)也無明顯減少。因此，抗菌素應(yīng)用的最佳時間是今后研究的一個重點(diǎn)。對于輕度支擴(kuò)患者和急性發(fā)作期癥狀輕微、病情較輕的患者，短療程的抗菌素治療可能獲益更多。而且，對于重癥患者是否需要聯(lián)合霧化吸入抗菌素，還需要進(jìn)一步研究，

1.2 減輕氣道炎癥反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素等抗炎藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于支擴(kuò)患者，但是與之相關(guān)的不良反應(yīng)導(dǎo)致抗炎藥物對于支擴(kuò)患者的利弊存在很大爭議。歐洲呼吸協(xié)會在成人支氣管擴(kuò)張癥治療的指南（簡稱歐洲呼吸協(xié)會支擴(kuò)指南）[8]中強(qiáng)調(diào)抗炎藥物不作為支擴(kuò)患者的常規(guī)治療，我國的專家共識也不支持支擴(kuò)患者常規(guī)應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素，但是有支氣管哮喘或COPD合并癥的患者除外。

1.3 改善纖毛清除功能

支擴(kuò)患者纖毛清除功能下降，使氣道廓清功能減弱。祛痰藥的應(yīng)用可以改善纖毛清除功能。最近有研究應(yīng)用高滲藥如吸入甘露醇粉或高滲鹽水等改變粘液的粘度和/或增強(qiáng)粘液纖毛清除功能達(dá)到治療效果的，有研究學(xué)者[4]對28例平均年齡64歲的支擴(kuò)患者分別應(yīng)用透明質(zhì)酸聯(lián)合高滲鹽水（HA+HS）和等滲鹽水霧化吸入治療，應(yīng)用HA+HS治療組的痰液清除量明顯高于應(yīng)用等滲鹽水組，而且安全性要高于單獨(dú)應(yīng)用高滲鹽水。但在肺功能及生活質(zhì)量方面沒有明顯改善，也沒有其他相關(guān)數(shù)據(jù)表明臨床治療有效、急性加重發(fā)作頻率減低，而且可能出現(xiàn)支氣管痙攣等不良反應(yīng)。需要我們進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。

1.4 支氣管舒張劑

對于不伴有喘息癥狀的患者，不建議常規(guī)應(yīng)用支氣管舒張劑。對于有呼吸困難的患者或者有哮喘、COPD合并癥的患者，可考慮應(yīng)用支氣管舒張劑治療。

2 穩(wěn)定期治療

2.1 根除治療

根除治療是指應(yīng)用抗菌素治療以達(dá)到完全清除氣道內(nèi)病原菌的治療方案。有研究學(xué)者[5]對35例銅綠假單胞菌早期感染患者進(jìn)行了15個月的單盲隨機(jī)對照試驗(yàn)。這些患者首先接受頭孢他啶或妥布霉素的初始治療，隨后3個月霧化吸入妥布霉素300 mg bid或安慰劑治療。隨訪結(jié)束時（12個月），妥布霉素患者組有54%患者無銅綠假單胞菌感染，安慰劑組為29%。這項研究表明，治療組中銅綠假單胞菌復(fù)發(fā)的中位數(shù)時間比安慰劑組長，而霧化吸入妥布霉素組的急性發(fā)作頻率和住院率均較低。根除治療對抗菌素耐藥性的影響沒有被廣泛研究。支擴(kuò)患者反復(fù)急性發(fā)作與氣道內(nèi)定植銅綠假單胞菌有關(guān)，因此對于新近感染銅綠假單胞菌的患者，建議采取根除治療。根除治療方案：（1）靜脈注射抗菌素，β內(nèi)酰胺類抗菌素+氨基糖苷類，時間2周；后改為吸入抗菌素，如多多粘菌素、妥布霉素、慶大霉素?？偗煶?個月。（2）口服氟喹諾酮類藥+吸入抗菌素，或者靜脈注射抗菌素+吸入抗菌素，療程2周，序貫吸入抗菌素?？偗煶?個月。建議重復(fù)銅綠假單胞菌的痰液取樣，并在培養(yǎng)陽性時進(jìn)入下一步。

2.2 長期抗菌素治療

長期抗菌素治療是指3個月以上的抗菌素應(yīng)用療程，包括靜脈、口服、吸入等多種給藥方式。支擴(kuò)的最主要的原因是反復(fù)的感染，大約有72%的支擴(kuò)患者存在長期致病微生物定植；通常是銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌。銅綠假單胞菌感染相較其他細(xì)菌感染有更長的病程，長期吸入抗菌素有望減少支擴(kuò)患者細(xì)菌負(fù)荷量。因?yàn)槲刖植靠股嘏c系統(tǒng)應(yīng)用抗生素相比可能對致病微生物清除和耐藥性產(chǎn)生不同的影響，這與局部高濃度和低全身暴露有關(guān)[20]。歐洲呼吸學(xué)會指南建議針對每年急性加重發(fā)作次數(shù)3次以上的支擴(kuò)患者中⑴銅綠假單胞菌感染患者：長期吸入抗生素治療；如患者無反應(yīng)或不耐受，改為長期吸入大環(huán)內(nèi)酯類藥物；反應(yīng)仍不足，可改為口服聯(lián)合吸入抗生素治療。⑵非銅綠假單胞菌感染患者：長期吸入大環(huán)內(nèi)酯類藥物；患者無反應(yīng)或不耐受，改為長期吸入抗生素治療，也可改為長期口服抗生素治療；反應(yīng)不足改為口服聯(lián)合吸入抗生素治療。有研究學(xué)者[6]對穩(wěn)定期支擴(kuò)患者應(yīng)用長期吸入抗菌素治療，在延緩急性發(fā)作、減少急性發(fā)作頻率等方面未見明顯成效，可能與支擴(kuò)患者合并其他疾病或個體差異有關(guān)。有研究表明[7]長期阿奇霉素治療可減少支擴(kuò)患者惡化的頻率和改善生活質(zhì)量，然而，大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，因?yàn)橛袛?shù)據(jù)表明相關(guān)的微生物耐藥性增加。大環(huán)內(nèi)酯類藥物在其他人群中心血管死亡和其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險增加，不能排除支氣管擴(kuò)張癥患者的相似風(fēng)險。長期的抗生素治療存在不良反應(yīng)，主要包括呼吸困難、咳嗽頻率增加和痰量的增加?？赡艿闹委熛嚓P(guān)不良事件，如大環(huán)內(nèi)酯類藥物QTc延長，氨基糖苷類藥物的聽力受損、腎功能不全等在支擴(kuò)患者中尚不清楚，但應(yīng)慎重衡量長期抗菌素治療的潛在危害。因此，目前我國專家共識并沒有建議可以長期應(yīng)用抗生素，需要我們進(jìn)行相關(guān)的研究以尋求最佳的抗菌素治療方案及時間。

2.3 長期粘液溶解劑治療

粘液溶解劑可改變粘液的粘滯度、改善纖毛清除功能、增加支氣管廓清功能，對于粘液量多、膿性痰為主、痰液粘稠不易咳出困難的穩(wěn)定期患者，可以長期應(yīng)用粘液溶解劑，避免長期吸入高滲液，有相關(guān)研究報道可引起支氣管痙攣。

3 病因治療

3.1 免疫球蛋白替代治療

支擴(kuò)患者雖應(yīng)用及時的抗感染和痰液清除方法治療，仍不能改變疾病進(jìn)展的結(jié)局，與患者對感染的免疫反應(yīng)有關(guān)。支擴(kuò)患者有不同種類的免疫缺陷，針對這些患者，免疫球蛋白替代治療可以顯著改善短期和長期治療效果。針對抗體缺乏或IgG亞種缺乏的患者除應(yīng)用免疫球蛋白替代治療外，還可考慮應(yīng)用疫苗以刺激抗體產(chǎn)生?；诟鞣N免疫反應(yīng)的新療法正在研究，為治療支擴(kuò)提供了顯著的希望[8]。

3.2 抗真菌治療

支擴(kuò)感染的病原微生物中也包括真菌感染，有研究顯示[9]發(fā)現(xiàn)肺部真菌病與支氣管擴(kuò)張癥有臨床關(guān)系，即使是穩(wěn)定期的支擴(kuò)患者也存在真菌感染。部分支擴(kuò)患者的病因?yàn)锳BPA（變應(yīng)性肺曲霉病），對于有證據(jù)表明存在真菌感染的患者，應(yīng)予抗真菌治療。

3.3 糖皮質(zhì)激素治療

由于支擴(kuò)的特點(diǎn)是肺部炎癥，抗炎藥的使用在理論上可能是有用的。然而，對非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素的作用在支擴(kuò)治療的系統(tǒng)評價中未見益處。變應(yīng)性肺曲霉菌?。ˋBPA）患者通常用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇治療，也可能用抗真菌藥物如伊曲康唑治療。但針對ABPA導(dǎo)致的支擴(kuò)患者，除感染曲霉菌外，還可能感染其他病原體如銅綠假單胞菌，這使得糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用變得復(fù)雜。因此需要我們進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。

4 外科治療

外科治療支擴(kuò)的目的是通過切除病變支氣管，避免感染-阻塞的惡性循環(huán)引起支擴(kuò)的急性發(fā)作，也避免周圍肺組織受累，從而減輕癥狀、延緩肺功能破壞、改善生活質(zhì)量。胸腔鏡手術(shù)（VATS）能更好地保存肺功能或減少疤痕。與開胸手術(shù)相比，胸腔鏡手術(shù)可達(dá)到相同的臨床療效，但住院時間短，并發(fā)癥少，VATS術(shù)后疼痛較少。除非有禁忌癥，都可考慮胸腔鏡治療。

5 物理治療

慢性咳嗽或咳痰困難的患者均應(yīng)該進(jìn)行呼吸理療。呼吸理療包括運(yùn)動鍛煉和肺康復(fù)，肺康復(fù)包括一般的胸部物理治療和氣道清除技術(shù)（ACTs），肺康復(fù)的目的是提高運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量[10]。一般的物理治療為體位引流、拍背、震動，可教授患者及家屬進(jìn)行，ACTs需由專業(yè)的呼吸理療師教授，每天一次或兩次氣道凈化技術(shù)。

綜上所述，支氣管擴(kuò)張癥是曾經(jīng)被忽視的疾病，隨著大家對該疾病的認(rèn)識，相關(guān)研究會越來越多，治療的觀念和方法也會不斷更新，有效控制該疾病發(fā)生、發(fā)展的方法需要醫(yī)學(xué)工作者共同努力。并且，下呼吸道是醫(yī)院感染發(fā)生的主要部位，支氣管擴(kuò)張癥病程長、易復(fù)發(fā)，因此患有支氣管擴(kuò)張癥的住院患者是發(fā)生院內(nèi)感染的高危人群，同時也是防控院內(nèi)感染的重點(diǎn)人群。臨床醫(yī)生應(yīng)針對支氣管擴(kuò)張癥患者病情制定科學(xué)、合理的診療方案，及時、有效控制下呼吸道局部感染，感控專職人員應(yīng)積極配合并督導(dǎo)臨床醫(yī)生做好支氣管擴(kuò)張癥患者的院內(nèi)感染防控工作，采取有效措施防止新發(fā)病灶和新發(fā)病原體，防控支氣管擴(kuò)張癥患者下呼吸道感染的蔓延和擴(kuò)散。

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本文編輯：趙小龍