培坤丸聯(lián)合達(dá)英-35對(duì)PCOS患者激素、子宮內(nèi)膜、炎性因子及妊娠結(jié)局的研究

鄺國(guó)超，馮文圖，鄺愛(ài)華 [珠海市第二人民醫(yī)院(珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院)，廣東 珠海 519000]

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，POCS)是婦科內(nèi)分泌臨床最常見的疾病，保守估計(jì)育齡婦女中PCOS的患病率為5%～10%[1]，病因尚未明確，在臨床上的主要表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、肥胖、不孕、痤瘡等，容易并發(fā)糖尿病、冠心病，增加了子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率[2]。本研究將患者隨機(jī)分為三組，分析培坤丸聯(lián)合達(dá)英-35對(duì)性激素、炎性因子、子宮內(nèi)膜及卵泡、妊娠結(jié)局的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2016年1月～2017 年12月珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治療的100 例PCOS 患者作為研究對(duì)象，分為達(dá)英組32例、培坤丸組30例、達(dá)英+培坤丸38例。三組患者在年齡、病程、生育史、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI=體重/身高2)、腰圍等資料上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1、表2。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2003年制定的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[2]： 持續(xù)無(wú)排卵或偶發(fā)排卵； 卵巢多囊樣改變：B超見雙側(cè)或一側(cè)卵巢見直徑為2～9 mm的卵泡>12個(gè)，或卵巢體積>10 ml；患者有高雄激素的臨床癥狀，如多毛、痤瘡等和(或)生化提示高雄激素血癥。上述3項(xiàng)判斷標(biāo)準(zhǔn)中符合2項(xiàng)，并排除其他因素導(dǎo)致的高雄激素疾病。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，子宮形態(tài)正常、雙側(cè)卵巢無(wú)生理性囊腫、黃體囊腫或卵巢腫瘤，輸卵管造影示至少有一側(cè)輸卵管通暢，男方精液檢查正常。

1.4研究方法：指導(dǎo)納入研究的患者填寫基本資料如年齡、婚育史，由研究者對(duì)患者進(jìn)行身高、體重、腰圍的測(cè)量，記錄患者月經(jīng)周期情況。于月經(jīng)或用藥撤退性出血的第3天抽血查性激素，包括促卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)、睪酮(T)以及C-反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6(IL-6)，于卵泡中期(卵泡直徑在13～15 mm)及卵泡晚期(卵泡直徑>18 mm)行陰道彩超了解子宮內(nèi)膜厚度、>14 mm卵泡個(gè)數(shù)。

組別例數(shù)年齡(歲)病程(年)生育史(胎)達(dá)英組3229 61±7 4183 71±1 410 98±0 72培坤丸組3031 98±7 3543 92±1 051 02±0 63達(dá)英+培坤丸組3830 82±6 9524 02±1 531 10±0 90P值0 4350 5760 873

組別例數(shù)身高(m)體重(kg)BMI腰圍(cm)達(dá)英組321 60±0 1261 43±8 8920 64±1 5286 45±12 99培坤丸組301 59±0 1860 95±6 8721 04±1 1383 82±11 83達(dá)英+培坤丸組381 61±0 1558 99±7 5421 62±1 3184 09±12 21P值0 4860 8610 7430 779

運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字法將患者隨機(jī)分為三組：達(dá)英組、培坤丸組及達(dá)英+培坤丸組。達(dá)英組在自然月經(jīng)或撤退性出血第5天開始口服達(dá)英-35(含炔雌醇0.035 mg+醋酸環(huán)丙孕酮片2 mg，注冊(cè)證號(hào)：H20090503，藥物批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字j20100003)治療，1片/d，連續(xù)服用21 d，停藥后出血的第5天開始服用下一周期，共3個(gè)月經(jīng)周期。培坤丸組于月經(jīng)或撤退性出血第5天起開始口服培坤丸(生產(chǎn)企業(yè)：陜西紫光辰濟(jì)藥業(yè)有限公司，藥物批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)字準(zhǔn)藥Z61021278)，9 g/次，2次/d，共21 d，用溫水或黃酒送服。連續(xù)服用3 個(gè)月經(jīng)周期。達(dá)英+培坤丸組則同時(shí)服用兩種藥物。

第四個(gè)周期于月經(jīng)或撤退性出血的第3天抽血復(fù)查性激素六項(xiàng)、CRP、TNF-α、IL-6，于卵泡中期(卵泡直徑在13～15 mm)及卵泡晚期(卵泡直徑>18 mm)行陰道彩超了解子宮內(nèi)膜厚度、>14 mm卵泡個(gè)數(shù)等。如B超監(jiān)測(cè)見成熟卵泡時(shí)給予注射HCG5000U以促使卵泡排出。若無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡形成或排卵失敗于下次月經(jīng)第5天重復(fù)3個(gè)促排卵周期，若仍無(wú)優(yōu)勢(shì)卵泡或排卵失敗，則認(rèn)為促排卵方案失敗。

2 結(jié)果

2.1PCOS患者性激素水平變化：達(dá)英組及達(dá)英+培坤丸組治療后LH、LH/FSH、T均較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；培坤丸組治療后FSH、T、PRL、E2與治療前比未見明顯差異，但LH、LH/FSH較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在組間對(duì)比中，達(dá)英+培坤丸組比達(dá)英組及培坤丸組LH、LH/FSH下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、表4。

組別例數(shù)FSH 治療前 治療后 LH 治療前 治療后 LH/FSH 治療前 治療后 達(dá)英組322 89±0 542 41±0 887 89±1 934 39±1 93①②6 82±5 941 85±0 42①②培坤丸組302 98±0 392 83±0 398 02±1 994 33±0 82①②7 53±4 891 46±0 38①達(dá)英+培坤丸組383 11±0 343 01±0 927 28±1 522 53±0 62①7 46±5 011 03±0 29①

注：與治療前后比較，①P<0.05；與達(dá)英+培坤丸組比較，②P<0.05

組別例數(shù)E2(pmol/L) 治療前 治療后 P(nmol/L) 治療前 治療后 T(nmol/L) 治療前 治療后 達(dá)英組3215 89±1 3114 97±1 4211 97±1 7412 41±1 699 88±1 326 53±0 73①②培坤丸組3014 88±0 9713 34±1 5112 53±1 3511 64±1 5310 02±1 458 92±1 28②達(dá)英+培坤丸組3813 99±1 3513 89±0 4411 56±1 8812 96±1 449 76±1 413 51±0 41①

注：與治療前后比較，①P<0.05；與達(dá)英+培坤丸組比較，②P<0.05

組別例數(shù)CRP(mg/L) 治療前 治療后 IL-6(U/ml) 治療前 治療后 TNF-α(g/L) 治療前 治療后 達(dá)英組326 64±0 795 84±1 574 88±0 914 32±0 891 12±0 081 10±0 10培坤丸組306 03±0 533 91±0 84①4 93±0 534 87±0 531 13±0 121 12±0 09達(dá)英+培坤丸組387 12±0 823 32±1 09①4 92±0 614 92±0 611 14±0 151 13±0 14

注：與治療前比較，①P<0.05

2.2PCOS患者炎性指標(biāo)水平變化：達(dá)英組治療前后CRP、IL-6、TNF-α的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。培坤丸組及達(dá)英+培坤組丸組治療后CRP與較治療前下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而IL-6、TNF-α與治療前比未見明顯差異，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

2.3PCOS患者治療前后B超變化：達(dá)英組治療后子宮內(nèi)膜厚度與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，>14 mm卵泡個(gè)數(shù)較治療前無(wú)明顯增加。培坤丸組及達(dá)英+培坤丸治療后子宮內(nèi)膜無(wú)明顯厚度增加，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組患者治療后>14 mm卵泡個(gè)數(shù)均增加，而培坤丸+達(dá)英組比培坤丸組增加明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表6、表7。

組別例數(shù)卵泡中期卵泡晚期P值達(dá)英組326 89±1 868 33±1 790 562培坤丸組307 39±1 698 57±1 860 853達(dá)英+培坤丸組386 97±2 018 30±1 250 410

表7患者治療后>14 mm卵泡個(gè)數(shù)、排卵率以及各組妊娠率對(duì)照

組別例數(shù)>14mm卵泡個(gè)數(shù)(個(gè)) 卵泡中期 卵泡晚期 有排卵患者數(shù)[例(%)]成功妊娠患者數(shù)[例(%)]達(dá)英組3251210(31 25)1(3 13)培坤丸組3081512(40)1(3 33)達(dá)英+培坤丸組38112120(52 63)2(5 26)P值0 0410 0370 0390 392

2.4PCOS患者治療后的排卵情況：達(dá)英組、培坤丸兩組的排卵率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，達(dá)英+培坤丸組排卵率比達(dá)英組、培坤丸兩組相比上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.5PCOS患者治療后的妊娠結(jié)局：三組患者治療后妊娠率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表7。

3 討論

3.1多囊卵巢綜合征的治療及困惑：多囊卵巢綜合征(PCOS)患者多存在高雄激素血癥，常表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、不孕、肥胖、多毛、痤瘡等癥狀，且常合并胰島素抵抗，兩者互相影響。已有研究證明胰島素抵抗程度高者卵巢多囊性改變及高雄激素血癥更明顯[3]。所以在治療上，西醫(yī)常運(yùn)用避孕藥以降低雄激素、調(diào)節(jié)月經(jīng)，同時(shí)運(yùn)用二甲雙胍、格列酮類藥物減輕胰島素抵抗。而對(duì)于有生育要求的患者，在降低雄激素的基礎(chǔ)上促排卵以達(dá)到治療不孕的目的。本研究運(yùn)用的達(dá)英-35調(diào)節(jié)月經(jīng)及降低高雄激素的作用已經(jīng)得到臨床的廣泛認(rèn)可，成為治療PCOS，特別是雄激素升高的PCOS患者的一線治療藥物?？墒且坏┩７_(dá)英-35，部分患者仍無(wú)法自然排卵，月經(jīng)周期延長(zhǎng)、閉經(jīng)等癥狀很快再次出現(xiàn)。故目前專家學(xué)者均在致力于尋求停用避孕藥后患者能恢復(fù)自然排卵的治療方法。另一方面，有專家發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)CRP水平顯著高于正常人,且與胰島素敏感度呈反比，降低CRP可能有助于改善PCOS患者癥狀[4]。所以如何減輕PCOS患者的慢性炎性反應(yīng)也成為一個(gè)新課題。

3.2多囊卵巢綜合征的中醫(yī)認(rèn)識(shí)及用藥：PCOS無(wú)統(tǒng)一中醫(yī)病名，常診斷為月經(jīng)延后、閉經(jīng)、不孕等。本病多因脾腎陽(yáng)虛，氣血無(wú)力運(yùn)化導(dǎo)致痰濕、氣滯或血瘀，痰瘀壅塞沖任胞宮，致經(jīng)水不行，排卵不暢，故而不孕[5]。其中腎虛是發(fā)病關(guān)鍵，需以補(bǔ)腎調(diào)沖任為基本治法。已有文獻(xiàn)證明補(bǔ)腎調(diào)沖藥有類似性激素作用，能調(diào)整下丘腦-垂體-卵巢軸激素水平[6]。培坤丸藥物中的杜仲、山茱萸、核桃仁補(bǔ)腎填精，黃芪、白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，陳皮、砂仁理氣，當(dāng)歸、白芍、川芎、熟地黃組成四物湯這一補(bǔ)血活血基本方，沙參、麥冬、酸棗仁、龍眼肉、五味子、遠(yuǎn)志具有養(yǎng)血的作用，艾葉暖宮調(diào)經(jīng)，針對(duì)性治療腎虛之月經(jīng)不調(diào)及久不受孕。

3.3培坤丸對(duì)PCOS患者性激素的影響：本研究中三組患者LH、LH/FSH均下降，但達(dá)英+培坤丸組效果更明顯，說(shuō)明達(dá)英及培坤丸均有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的作用，兩者合用作用增強(qiáng)。達(dá)英-35組及達(dá)英+培坤丸組T值均下降，而培坤丸組T值無(wú)明顯下降，說(shuō)明單用培坤丸對(duì)降低雄激素水平幫助不大，原因可能在于部分雄激素偏高的患者存在痤瘡等癥狀?！端貑?wèn)·生氣通天論》認(rèn)為：“寒薄為皶，郁乃痤。”《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》曰：“此證由肺經(jīng)血熱而成。”即痤瘡明顯的PCOS患者在中醫(yī)理論中屬熱證，而培坤丸并無(wú)明顯清熱的作用，藥不對(duì)證則效果不明顯。

3.4培坤丸對(duì)炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響：目前研究表明，脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子通過(guò)各種途徑參與了炎性反應(yīng)，是引起胰島素抵抗的重要原因[7]，而在中醫(yī)看來(lái)，肥胖屬于“痰濕”，只是一種病理產(chǎn)物，是標(biāo)癥，其本多為脾腎兩虛。治病必求其本，培坤丸能益氣健脾，補(bǔ)腎填精，進(jìn)一步袪痰濕，可能減輕脂肪細(xì)胞引起的慢性炎性反應(yīng)。本研究中培坤丸組及達(dá)英+培坤組丸組治療后CRP與較治療前下降，說(shuō)明培坤丸確實(shí)有助于減輕患者的慢性炎性反應(yīng)程度，原因可能就在于此。

3.5培坤丸對(duì)子宮內(nèi)膜及卵泡的影響：有研究表明，補(bǔ)腎調(diào)沖中藥有明顯增厚子宮內(nèi)膜作用[8-9]，臨床上多用于治療早衰及人流后子宮內(nèi)膜薄。本研究中三組患者子宮內(nèi)膜厚度無(wú)明顯變化，但培坤丸+達(dá)英組及培坤丸組治療后成熟卵泡的數(shù)量多于達(dá)英組?？紤]PCOS患者多數(shù)稀發(fā)排卵，子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期受單一雌激素刺激可能存在子宮內(nèi)膜過(guò)度增生狀態(tài)，部分患者治療前子宮內(nèi)膜即偏厚，故具有補(bǔ)腎作用的培坤丸對(duì)子宮內(nèi)膜的作用不明顯。而本研究表明單用培坤丸或加用培坤丸均可促進(jìn)患者的自然排卵，形成成熟卵泡。

3.6培坤丸對(duì)PCOS患者治療后的排卵情況及妊娠結(jié)局：本研究達(dá)英+培坤丸組排卵率比達(dá)英組、培坤丸兩組相比上升，說(shuō)明達(dá)英+培坤丸可促進(jìn)卵泡排出，有助于最終受孕。由于本研究主要探討達(dá)英+培坤丸治療后自然排卵情況，故卵泡早期未予克羅米芬或來(lái)曲唑促排卵，所以排卵率不高，最終三組受孕率無(wú)明顯差異。

綜上所述，達(dá)英聯(lián)合培坤丸有助于調(diào)節(jié)PCOS患者的內(nèi)分泌，減輕炎性反應(yīng)，促進(jìn)患者自然排卵。但針對(duì)有迫切生育要求的PCOS患者是否能提高妊娠率，停藥一段時(shí)間后是否仍然能自然排卵、激素水平是否會(huì)反彈等問(wèn)題，仍待進(jìn)一步研究。

[1] 曹澤毅.中華婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1999：2449.

[2] Wu J，Wu Y，Zhang X，et al.Elevated serum thioredoxin-interacting protein in women with polycystic ovarysyndrome is associated with insulin resistance[J].Clin Endocrinol (Oxf)，2014，80(4)：538.

[3] 范曉迪,馬 堃,單 婧，等.補(bǔ)腎活血類中藥治療排卵障礙性不孕的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)中藥雜志，2013,38(19):3382.

[4] 金炫廷,馬 堃,單 婧.補(bǔ)腎活血中藥治療多囊卵巢綜合征導(dǎo)致排卵障礙性不孕的臨床研究[J].中國(guó)中藥雜志，2014，39(1):140.

[5] 夏蓉西,崔洪英,陳秋梅.補(bǔ)腎調(diào)沖藥對(duì)去卵巢大鼠下丘腦單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的影響[J].中國(guó)中藥雜志，1996，21(2)：115.

[6] 陸新虹,楊海燕,羅佐杰，等.不同胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌指標(biāo)與卵巢超聲特征的相關(guān)性研究[J].中國(guó)糖尿病雜志，2015,23(1):40.

[7] 余碧雅.C反應(yīng)蛋白濃度與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗相關(guān)性分析[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2011,17(24):99.

[8] 林 松,蔡金鳳,黃榮芳，等.中西藥結(jié)合治療不孕癥患者不明原因薄型子宮內(nèi)膜的效果觀察[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2016,37(7):36.

[9] 白 瑞,宋文佳,夏 天.補(bǔ)腎調(diào)沖方結(jié)合西藥對(duì)促排卵周期中子宮內(nèi)膜過(guò)薄的臨床研究[J].四川中醫(yī)，2012,30(11):78.