血清胱抑素 C與腎功能損害的關(guān)系及血清胱抑素C對(duì)早期高血壓腎損害患者的臨床觀察分析

李政波，王 雪

(中國(guó)人民解放軍第521醫(yī)院,吉林 白城 137001)

高血壓引起血管內(nèi)血液壓力增高，可導(dǎo)致蛋白漏出，蛋白一旦漏出會(huì)對(duì)腎臟的濾網(wǎng)系統(tǒng)造成破壞，造成惡性循環(huán)。時(shí)間長(zhǎng)久造成的破壞難以逆轉(zhuǎn)，腎臟會(huì)代償增大，直至提前衰竭。早期僅有夜尿增多，繼之出現(xiàn)蛋白尿，個(gè)別患者可因毛細(xì)血管破裂而發(fā)生短暫性肉眼血尿。其病程進(jìn)展緩慢，僅少部分漸發(fā)展成腎功能衰竭，多數(shù)腎功能常年輕度損害和尿常規(guī)異常，阻止高血壓腎功能早期損害的方法是早診斷、 早治療[1]。 臨床上主要以血肌酐(Scr)、 尿素氮(BUN)來(lái)檢測(cè)腎功能，而兩者的準(zhǔn)確性和靈敏度卻不理想，易受較多因素的影響[2]。循環(huán)中的胱抑素C僅經(jīng)腎小球?yàn)V過而被清除，是一種反映腎小球?yàn)V過率變化的內(nèi)源性標(biāo)志物,來(lái)源恒定，其血中濃度由腎小球?yàn)V過決定，而不依賴任何外來(lái)因素。有研究報(bào)道，血清胱抑素C(Cystatin C， CysC)是反映腎功能損害的敏感指標(biāo)[3]，對(duì)此我院采用顆粒透射比濁法測(cè)定血清Cys C的濃度， 探討其濃度在腎病中的變化情況，并同血清肌酐(Scr)、 尿素氮(BUN)進(jìn)行比較，從而得出Cys C濃度與腎功能關(guān)系及對(duì)早期高血壓腎病患者腎功能評(píng)價(jià)的意義。本次研究標(biāo)本量大，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析能夠?yàn)榕R床提供更充分的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選擇2013年1月～2015年6月我院門診及住院患者的血清標(biāo)本21 291例，同時(shí)檢測(cè)血清Cys C、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)以及尿白蛋白排泄率(UAER)共3 133例，其中Cys C 0.00～1.16 mg/L(A組)2 336例，1.17～2.00/L(B組)681例， 2.01～3.00 mg/L(C組)61例，>3.00 mg/L(D組)55例，以及對(duì)617例高血壓患者的臨床資料進(jìn)行分析。Cys C正常參考范圍0.00～1.16 mg/L，Scr正常參考范圍44～133 μmol/L、BUN正常參考范圍2.4～7.5 mol/L，UAER>30 mg/24 h。各項(xiàng)正常參考范圍是依據(jù)《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》，結(jié)合本院實(shí)際情況做適當(dāng)修改得出。

1.2儀器與方法：Cys C、Scr、BUN濃度測(cè)定采用日立公司生產(chǎn)的7180全自動(dòng)生化分析儀。試劑通用名稱為胱抑素蛋白酶抑制劑C檢測(cè)試劑，由康華生物技術(shù)有限公司提供，樣品中的CysC與試劑中抗人CysC抗體膠乳顆粒懸液發(fā)生凝集反應(yīng)，凝集反應(yīng)形成抗原抗體復(fù)合物而產(chǎn)生混濁度，其混濁高低在一定量抗體存在時(shí)間與樣品中CysC成正比。通過測(cè)定特定波長(zhǎng)的吸光度值，參照校準(zhǔn)曲線即可計(jì)算出血清中CysC含量。

2 結(jié)果

根據(jù)CysC濃度分組，對(duì)BUN、Scr高于正常值的患者數(shù)量進(jìn)行比較，見表1。觀察組各組的BUN、Scr高于正常值的患者，發(fā)現(xiàn)隨著CysC濃度越高，BUN、Scr異?；颊叩臄?shù)量比例也越多，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；隨著BUN、Scr數(shù)值的不斷升高，提示腎功能損害越來(lái)越嚴(yán)重，此時(shí)Cys-C的檢驗(yàn)結(jié)果也越來(lái)越高，并且比BUN、Scr更為敏感，見表2,其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。Cys C在BUN、Scr正常時(shí)，其已經(jīng)發(fā)生了明顯變化，且隨病情的加重濃度不斷升高。在617例高血壓患者檢查中，隨著Cys C數(shù)值的升高，尿微量白蛋白排泄異?；颊弑壤粩嗌仙?其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，當(dāng)Cys C>3.00/L時(shí)，UAER> 30 mg/24 h的患者比例可達(dá)95%以上，A、B、C、D四組分別為378例、181例、32例、26例，高血壓腎病患者年齡多在40～50歲以上，高血壓病史5～10年以上，見表3。

表1根據(jù)Cysc數(shù)值分組，BUN≥7.5 mol/L、Scr≥133 μmol/L構(gòu)成比[例(%)]

組別例數(shù)BUN≥7 5mol/LScr≥133μmol/LA組233654(2 3)171(7 3)B組68152(7 6)61(8 9)C組6141(67 2)①②47(77 0)①②D組5554(98 2)①②③53(96 4)①②③χ2值1214 181739 775P值<0 01<0 01

注：與A組比較，①P<0.05;與B組比較，②P<0.05;與C組比較，③P<0.05

組別例數(shù)Cysc均值(mg/L)BUN均值(mol/L)Scr均值(μmol/L)A組23360 86±0 215 09±1 2330 77±6 89B組6811 34±0 43①6 8±1 44①96 3±10 03①C組612 43±0 68①②12 23±2 31①②350 5±25 41①②D組557 64±1 14①②③16 52±3 47①②③542 5±36 42①②③F值32 56730 57889 863P值<0 01<0 01<0 01

注：與A組比較，①P<0.05;與B組比較，②P<0.05;與C組比較，③P<0.05

表3617例高血壓患者UAER>30 mg/24 h時(shí)不同年齡段分布

組別例數(shù)UAER>30mg/24h年齡段30～59歲 60～94歲A組37821(5 5)5(1 32)16(4 23)B組181156(86 19)①49(27 07)107(59 12)C組3230(93 75)①6(18 75)26(81 25)D組2626(100 00)①②③1(3 8)25(96 20)

注：與A組比較，①P<0.05;與B組比較，②P<0.05;與C組比較，③P<0.05

3 討論

1983 年Anastasi 等首次在雞蛋清中分離純化得到高純度的半胱氨酸蛋白酶抑制劑(CPI) ，有半胱氨酸蛋白酶抑制劑C、Cys C、γ-痕跡蛋白(γ-trace protein)，后γ球蛋白(post-γ-globulin)之稱后被命名為胱抑素C，其中以腦脊液中含量最高，尿液中最低。經(jīng)過二十多年的研究，人胱氨酸蛋白酶抑制劑家族目前已有明確11種蛋白組成，是由122個(gè)氨基酸組成的低分子量蛋白質(zhì)，帶正電荷，相對(duì)分子量為13.3 kDa，廣泛存在于各種組織的有核細(xì)胞和體液中，可由機(jī)體所有有核細(xì)胞以持續(xù)恒定的速率產(chǎn)生，無(wú)組織特異性。循環(huán)中的Cys C可自由經(jīng)腎小球?yàn)V過，并在近端腎小管被完全分解代謝[4-5]，不返回血液。因此，腎臟是清除循環(huán)中Cys C 的唯一器官，并且腎小管不分泌Cys C，因而其血液濃度完全取決于GFR，而不受性別、年齡、炎性反應(yīng)、腫瘤、肌肉活動(dòng)、飲食攝入等因素的影響[6-8]。

觀察分析結(jié)果顯示：觀察A組，當(dāng)CysC正常時(shí)，BUN、Scr異常比率非常低，B、C、D組隨著CysC數(shù)值的不斷增加，BUN、Scr異?；颊叩臄?shù)量不斷增加(見表1)，BUN、Scr的數(shù)值也不斷上升(見表2)，CysC的數(shù)值越高，尿微量白蛋白排泄(UAER)>30 mg/24 hd的高血壓患者比例越高(見表3)。本研究證實(shí)，患者血中Cys C與腎功能損害程度呈正相關(guān)，Cys C具有比Scr、BUN敏感性高的優(yōu)勢(shì)。原發(fā)性高血壓患者早期腎損害時(shí)Cys C已有變化， 檢測(cè)Cys C可以有效判斷高血壓患者早期腎功能的損害情況，血清Cys C對(duì)原發(fā)性高血壓患者早期腎損傷有較好的診斷價(jià)值， 尤其適合早期篩查[9-11]。

Cys C在臨床中的應(yīng)用在臨床受到越來(lái)越多的重視，特別是在早期腎功能損害檢測(cè)方面，Cys C比Scr、BUN敏感性高，特別適合早期篩查[12-14]。對(duì)比其他研究[15-17]，標(biāo)本量都較少，缺乏說(shuō)服力，本文采用本院進(jìn)兩年多的患者臨床資料回顧分析，討論研究，病例數(shù)多，為Cys C在臨床中診斷早期高血壓腎病的重要性提供更有力的理論依據(jù)。

高血壓病發(fā)生5 ～ 10 年后常伴有靶器官的損害，腎臟是最易受損的靶器官之一，長(zhǎng)期持久或嚴(yán)重的高血壓可導(dǎo)致腎小動(dòng)脈硬化，繼而出現(xiàn)腎小球或腎小管的功能損害，最終發(fā)展為終末期腎病。因此早期發(fā)現(xiàn)高血壓所致的腎損害并及時(shí)治療，具有重大的臨床意義。Watanabe等通過對(duì)60例原發(fā)性高血壓患者的研究，發(fā)現(xiàn)血清CysC水平與尿白蛋白分泌率(Album exceretion rate ARE)、左心室心肌重量指數(shù)、頸動(dòng)脈IMT和24 h平均血壓相關(guān)[18]。趙秀芳等研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的微量白蛋白值尚正常時(shí)，血清CysC水平已明顯升高[19]。所以,通過測(cè)定血清CysC水平可對(duì)原發(fā)性高血壓患者靶器官損害程度作出評(píng)估，對(duì)高血壓的預(yù)后評(píng)估及臨床治療有一定的指導(dǎo)意義。有研究顯示， 采用血清胱抑素C公式、MDRD 簡(jiǎn)化公式、 C0ck croft - Gault公式計(jì)算的GRF是評(píng)價(jià)腎功能損害的敏感和可靠的指標(biāo)， 但胱抑素C公式優(yōu)于其他兩種公式[20-21]。GFR是反映腎小球?yàn)V過功能的重要指標(biāo)，外源性物質(zhì)清除率(如菊粉清除率)一直被認(rèn)為是反映GFR的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但操作繁瑣，且易受性別、年齡和體表面積等諸多因素影響，加之不能滿足對(duì)危急患者的即刻檢測(cè)，應(yīng)用受到限制[22]。CysC檢測(cè)快速有效，臨床中常用的方法為一種顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法進(jìn)行測(cè)量，其操作簡(jiǎn)便，只需要6 min，大量研究已證明胱抑素C是優(yōu)于BUN、Scr 的測(cè)定GFR 的一種檢測(cè)腎功能理想內(nèi)源性指標(biāo)，其優(yōu)于Scr 等指標(biāo)用于發(fā)現(xiàn)早期腎功能損傷。除此之外，對(duì)于輕度腎功能不全的患者Cys C還可提示心血管事件、外周動(dòng)脈疾病、心力衰竭及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。

綜上所述，血清Cys C與高血壓病關(guān)系密切，早期密切關(guān)注血清Cys C水平，對(duì)于控制高血壓，早期治療心腦血管疾病，可提供新的思路和發(fā)揮積極作用。積極發(fā)揮CysC在各方面的應(yīng)用，具有很廣泛的應(yīng)用前景，不失為檢測(cè)腎臟疾患及其他相關(guān)疾病快速且有效的項(xiàng)目。

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