術(shù)前胸腺肽α1新輔助化療對(duì)老年食管癌患者術(shù)后免疫功能的影響

陳萬忠，彭木開，黃于佳，邵文龍

(1.廣東省云浮市人民醫(yī)院，廣東 云浮 527300；2.廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510030)

食管癌(esophageal cancer,EC)因發(fā)病隱匿、早期診斷困難，大部分患者確診時(shí)已經(jīng)到了晚期階段[1]，是我國最常見的惡性腫瘤之一。Ⅱ、Ⅲ期EC患者除接受大范圍手術(shù)外，術(shù)后還需接受輔助化療以改善其預(yù)后[2]。近年來在惡性腫瘤術(shù)前采用DP(多西他賽+奈達(dá)帕)方案化療，可使腫瘤縮小、降低病理分期和控制遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移病灶，提高了手術(shù)成功率及生存率[3]。但化療后的不良反應(yīng)，可能對(duì)患者造成沉重的身心負(fù)擔(dān)，特別是對(duì)老年EC患者，因其器官功能衰退、高齡等各種因素，對(duì)化療的耐受性差[4-6]。因此如何提高老年食管癌患者的免疫功能，增強(qiáng)其對(duì)化療及手術(shù)的耐受性具有重要的意義。近年來，人工合成的胸腺肽α1逐漸應(yīng)用于EC術(shù)后化療方案中，它是一種提高機(jī)體免疫功能的生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，國內(nèi)外學(xué)者采用其用于不同惡性腫瘤，已獲得滿意療效。本研究通過對(duì)46例Ⅱ、Ⅲ期老年EC患者進(jìn)行前瞻性研究，旨在探討胸腺肽α1新輔助化療對(duì)Ⅱ、Ⅲ期老年EC患者術(shù)后免疫功能的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2010年3月～2016年9月老年EC患者46例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為兩組，各23例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～72歲；②經(jīng)肝臟B超、胸片等檢查，纖維胃鏡確診食管癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，臨床分期為T3N0M0、T2N1M0和T3N1M0期，有手術(shù)切除適應(yīng)證；③患者入院前均未接受過放化療及其他抗腫瘤治療，所有患者KPS評(píng)分≥80分，肝腎功能、血常規(guī)、心肺功能均能耐受化療及手術(shù)治療。其中對(duì)照組女11例，男12例，年齡60～71歲，平均(62.8±5.2)歲；病理類型腺癌10例、鱗癌13例；臨床分期為Ⅱ期的有10例(T3N0M05例，T2N1M05例)，Ⅲ期T3N1M0 13例；治療組女12例，男11例，年齡60～72歲，平均(63.1±4.9)歲；病理類型腺癌8例，鱗癌15例；臨床分期為Ⅱ期的有9例(T3N0M0 5例，T2N1M0 5例)，Ⅲ期T3N1M0 14例。兩組患者一般資料、病理類型、病理分期等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1兩組患者詳細(xì)資料

內(nèi)容治療組(n=23)對(duì)照組(n=23)χ2值P值性別(男/女，例)12/1111/120 1840 725平均年齡(x±s，歲)63 1±4 962 8±5 20 0520 853病理類型(鱗癌/腺癌，例)13/1015/80 0150 996臨床分期(Ⅱ期/Ⅲ期，例)10/139/140 0120 912

1.2方法：所有患者術(shù)前均行DP方案(第1天，多西他賽75 mg/m2，靜脈滴注；第2天：奈達(dá)鉑80 mg/m2，靜脈滴注)輔助化療，3周為1個(gè)周期，共進(jìn)行2個(gè)周期，化療結(jié)束后休息2周，再進(jìn)行手術(shù)。另外，治療組于化療前3 d開始，予胸腺肽α1( 1.6 mg/次，1次/d)皮下注射，直至化療結(jié)束后1周。

1.3細(xì)胞免疫功能檢測(cè)：分別于化療前1天、化療1周期、2周期及手術(shù)后7 d早晨(8∶00～9∶00)空腹采集患者靜脈血，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞及其亞群。分別計(jì)數(shù)NK細(xì)胞含量變化及T細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+)的陽性百分率。用藥前、后各取患者2 ml EDTA抗凝的新鮮血備用。采用鼠抗人CD3+、CD4+、CD8+、CD16+、CD56+直標(biāo)熒光抗體(Immunotech公司，法國)標(biāo)記樣本，Blying solytion( Immunotech 公司，法國) 溶解紅細(xì)胞后，以Beckman Coulter Epics XL流式細(xì)胞儀檢測(cè)NK細(xì)胞數(shù)量(CD16+CD56+)，淋巴細(xì)胞亞群水平(CD3+、CD4+、CD8+)，CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD16+CD56+分別主要代表總T、Th、Ts及NK細(xì)胞。

2 結(jié)果

2.1化療不良反應(yīng)發(fā)生情況：所有患者均完成化療，無術(shù)中或術(shù)后死亡患者。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、粒細(xì)胞減少和食管炎等，二者比較，治療組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)意義(P<0.05) 。見表2。

表2化療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

時(shí)間不良反應(yīng)治療組(n=23)對(duì)照組(n=23)χ2值P值化療1周期惡心5(21 7)10(43 5)0 1450 625嘔吐3(13 0)6(26 0)0 1660 716粒細(xì)胞減少2(8 7)8(34 8)0 1230 456食管炎3(13 0)6(26 1)0 1650 745化療2周期惡心3(13 0)13(56 5)3 8920 006嘔吐2(8 7)12(52 3)3 1560 003粒細(xì)胞減少2(8 7)15(65 2)3 9130 004食管炎1(4 3)9(39 1)4 0150 006

2.2術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況：治療組并發(fā)癥總發(fā)生率(21.74%)低于對(duì)照組發(fā)生率(47.83%)，但二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.578，P=0.356)，術(shù)后并發(fā)癥主要為肺部感染、吻合口瘺、肺不張、呼吸衰竭、心律失常、切口感染等。其中，肺部感染發(fā)生率，兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3兩組患者術(shù)后并發(fā)癥反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

術(shù)后并發(fā)癥治療組(n=23)對(duì)照組(n=23)χ2值P值吻合口瘺1(4 3)2(8 7)0 0140 916肺部感染1(4 3)6(26 1)1 8160 043肺不張1(4 3)2(8 7)0 0130 986心律失常2(8 7)1(4 3)0 0130 984

2.3細(xì)胞免疫情況：化療前，兩組患者外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；化療1周期、2周期和術(shù)后7天，對(duì)照組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+逐漸下降，與化療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平逐漸升高，與化療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平、NK細(xì)胞含量不同時(shí)期均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)。見表4。

時(shí)間CD3+CD4+CD8+CD4+/CD8+NK對(duì)照組(n=23)化療前72 84±4 5748 26±3 7324 66±2 631 86±1 438 13±2 16化療1周期69 53±5 16①47 67±1 43①22 37±2 45①1 63±2 16①7 53±2 45①化療2周期58 3±6 62①40 26±2 13①21 69±2 23①1 36±1 73①6 66±2 33①術(shù)后7天54 65±3 26①36 66±2 33①19 61±2 13①1 05±1 93①6 16±2 93①觀察組(n=23)化療前72 36±4 3947 86±3 9323 67±2 631 36±1 568 86±2 12化療1周期72 72±5 16①②49 26±1 47①②24 69±2 43①②1 74±2 03①②9 36±2 57①②化療2周期78 16±6 23①②50 23±2 16①②27 64±2 23①②1 96±1 33①②10 84±2 66①②術(shù)后7天79 43±3 66①②51 83±2 35①②31 61±2 13①②2 46±1 24①②11 23±2 96①②

注：與本組化療前比較，①P<0.05；與同期對(duì)照組比較，②P<0.05

3 討論

食管癌(EC)是我國常見的惡性腫瘤，因其發(fā)病隱匿、早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期,治療效果、預(yù)后欠佳[7]。手術(shù)前行新輔助化療有助于縮小腫瘤的體積，減少手術(shù)范圍及創(chuàng)傷，使部分無法根治的惡性腫瘤降期，達(dá)到可以手術(shù)根治的目標(biāo)[8-9]。惡性腫瘤患者免疫功能相對(duì)低下，免疫細(xì)胞不能有效識(shí)別、排斥和殺滅腫瘤細(xì)胞是惡性腫瘤發(fā)生的根本原因[10]。人體抗腫瘤的主要效應(yīng)為激活體內(nèi)的免疫效應(yīng)系統(tǒng)，主要免疫機(jī)制為細(xì)胞免疫，通過NK 細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞完成[11]。激活后的T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞有特異性的殺傷作用。從另一個(gè)側(cè)面來說，患者外周血T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞含量的變化可以說是機(jī)體啟動(dòng)抗腫瘤免疫能力的反映[8]。腫瘤細(xì)胞的增生與增殖通常為免疫應(yīng)答減弱的結(jié)果[9]，同時(shí)，大多數(shù)老年EC患者免疫功能低下，因此，采取措施提高惡性腫瘤患者的免疫功能對(duì)提高惡性腫瘤治療效率具有積極意義[12]。

研究表明[10]，胸腺肽α1可增強(qiáng)抗腫瘤的臨床療效，其主要作用機(jī)制為促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟與分化。術(shù)前給予可以加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的功能，繼而增強(qiáng)患者機(jī)體免疫力，同時(shí)，還可恢復(fù)部分受抑制的免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。術(shù)前胸腺肽α1新輔助化療與傳統(tǒng)術(shù)后化療相比，具有諸多優(yōu)點(diǎn)：①可于術(shù)前實(shí)現(xiàn)腫瘤“降體積”、“降期”，進(jìn)而提高手術(shù)根治切除率，使部分患者達(dá)到病理學(xué)完全緩解(pathologic complete response,PCR)；②提高食管癌患者功能恢復(fù)；③降低腫瘤切緣陽性率，從而減少術(shù)后腫瘤原位復(fù)發(fā)率；④為手術(shù)創(chuàng)造機(jī)會(huì)或減少術(shù)后復(fù)發(fā)，減小毒性反應(yīng)及手術(shù)吻合口放射性損傷[13-14]。目前，術(shù)前胸腺肽α1新輔助化療已成為綜合治療EC的一項(xiàng)重要手段，廣泛應(yīng)用于臨床中。

在本研究中，化療1周期、2周期和術(shù)后7 d，治療組T細(xì)胞亞群水平均顯著高于對(duì)照組，且術(shù)后7 d治療組的T細(xì)胞亞群增加幅度大于化療1周期、2周期后。機(jī)體在患腫瘤狀態(tài)下，T細(xì)胞功能不全或受到抑制，表現(xiàn)為T細(xì)胞數(shù)量減少、功能改變和T細(xì)胞亞群比例失調(diào)[15]，本研究結(jié)果表明治療組患者淋巴細(xì)胞亞群比例逐漸增加，細(xì)胞免疫功能逐漸增強(qiáng)。同時(shí)，兩周期化療結(jié)束后，在粒細(xì)胞減少上，治療組與對(duì)照組的差異更顯著，同時(shí)治療組不良反應(yīng)顯著少于對(duì)照組；盡管兩組術(shù)后并發(fā)癥比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療組肺部感染發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。治療組不同時(shí)期NK細(xì)胞含量均顯著高于對(duì)照組，但術(shù)后7 d增長幅度較前減小，這可能與外科手術(shù)對(duì)患者的應(yīng)激影響有關(guān)。

綜上所述，術(shù)前胸腺肽α1新輔助化療應(yīng)用于Ⅱ、Ⅲ期老年食管癌可顯著提高患者對(duì)化療及手術(shù)的耐受性，增強(qiáng)患者免疫功能，有利于改善患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)小。

[1] Campbell NP,Villaflor VM.Neoadjuvant treatment of esophageal cancer[J].World J Gastroenterol,2010,16(30):3793.

[2] 金芳玲,胡祖良，馬海鋒，等.新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)與單純手術(shù)治療局部晚期食管癌的療效比較[J].實(shí)用腫瘤雜志,2011,26(5):2523.

[3] Wolf MC,Stahl M.Curative treatment of oesophageal carcinoma:current options and future developments[J].Radiat Oncol,2011,6(10):55.

[4] Garaci E,Pica F,Serafino A,et al.Thymosin alphal and cancer:action on immune effector and tumor target cells[J].Ann N Y Acad Sci,2012,1269(1):26.

[5] 沈 冬,卞秀華,放療同步FOLFOX方案治療Ⅲ期食管癌的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2011,17(22):1849.

[6] 周 俊,陳宏俊,夏 洪,新輔助化療對(duì)老年食管癌患者生活質(zhì)量和手術(shù)根治率的影響[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,20(6):546.

[7] Schrag D,Weiser M R,Goodman K A,et al.Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer:a pilot trial[J].J Clin Oncol,2014,32(6):513.

[8] Shueng P W,Shen B J,Wu L J,et al.Concurrent image-guided intensity modulated radiotherapy and chemotherapy following neoadjuvant chemotherapy for locally advanced nasopharyngeal carcinoma[J].Radiat Oncol,2011,6(1):95.

[9] Kim S H,Lee J Y,Lee J M,et al.Apparent diffusion coefficient for evaluating tumour response to neoadjuvant chemoradiation therapy for locally advanced rectal cancer[J].Eur Radiol,2011,21(5):987.

[10] Shia J,McManus M,Guillem J G,et al.Significance of acellular mucin pools in rectal carcinoma after neoadjuvant chemoradiotherapy[J].Am J Surg Pathol,2011,35(1):127.

[11] Van Cutsem E,Dicato M,Geva R,et al.The diagnosis and management of gastric cancer:expert discussion and recommendations from the 12th ESMO/World Congress on Gastrointestinal Cancer,Barcelona,2010[J].Ann Oncol,2011,22(5):1.

[12] Wu XX,Sun Y,Guo WJ,et al.Rebuilding the balance of STAT1 and STAT3 signalings by fusaruside,a cerebroside compound,for the treatment of T-cell-mediated fulminant hepatitis in mice[J].Biochem Pharmacol,2012,84(9):1164.

[13] 李 青,馮奉儀,張湘茹，等.全身化療加或不加胸腺肽α1治療晚期非小細(xì)胞肺癌[J].中國腫瘤臨床,2011,28(3):201.

[14] 熊發(fā)亮,賈 玲,劉春生，等.化療聯(lián)合胸腺肽α1 治療乳腺癌的基礎(chǔ)與臨床觀察[J].中國醫(yī)藥,2010,5(4):357.

[15] Cathcart M C,Gately K,Cummins R,et al.Thromboxane synthase expression and correlation with VEGF and angiogenesis in non-small cell lung cancer[J].Bba-Mol Basis Dis,2014,1842(5):747.