羥考酮復合右美托咪定抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射

楊洋，方麗萍，卞清明

（1.南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，江蘇南京211200；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院麻醉科，江蘇南京210009）

全麻誘導期間靜脈注射芬太尼可誘發(fā)不同程度的咳嗽反射，其發(fā)生率因不同的給藥劑量、速度和途徑而不盡相同[1－4]。對于術前伴有高血壓、冠心病、腦動脈瘤、顱內壓增高、開放性眼外傷、飽胃的患者，劇烈的咳嗽（加之氣管插管引起的心血管反應）可引起機體血流動力學急劇變化，并可能導致嚴重的并發(fā)癥。Tweed等[5]報道1例兒童靜脈注射芬太尼后誘發(fā)劇烈咳嗽反射導致結膜和眶周瘀斑。Lim等[6]報道1例行腹腔鏡腎切除患者全麻誘導期間注射芬太尼誘發(fā)咳嗽反射引起嘔吐、誤吸導致吸入性肺炎。Li等[7]研究發(fā)現(xiàn)芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射仍是患者術后惡心、嘔吐的危險因素。因此，對芬太尼誘發(fā)咳嗽反射進行有效的干預，可增強圍麻醉期安全性，降低麻醉并發(fā)癥的發(fā)生。近期有文獻報道羥考酮、右美托咪定均能有效抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射[8－9]，但單獨使用這些藥物各有利弊。本研究擬評價麻醉誘導前聯(lián)合應用小劑量羥考酮和右美托咪定預防芬太尼誘發(fā)咳嗽反射以及減輕氣管插管引起心血管反應的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)江蘇省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準，納入患者均簽署知情同意書。選擇2016年1月至12月200例擇期手術并行全身麻醉的患者，性別不限，年齡21～64歲，體質量48～78 kg，ASAⅠ～Ⅱ級，采用隨機數(shù)字表法均分為4組：羥考酮組、右美托咪定組、復合組和對照組，每組50例。排除標準：近期有上呼吸道感染和咳嗽；有哮喘、高血壓、冠心病等病史；肝、腎功能嚴重異常；對阿片類藥物過敏；術前使用轉化酶抑制劑、皮質類固醇激素；麻醉誘導期間使用麻黃素、阿托品；氣管插管時間大于30 s或插管2次以上成功者。

1.2 方法

所有患者入手術室后均持續(xù)監(jiān)測心電圖、無創(chuàng)血壓（NBP）、SpO2，開放右上肢靜脈。羥考酮組于麻醉誘導前靜脈注射羥考酮0.1 mg·kg－1；右美托咪定組于麻醉誘導前靜脈泵注右美托咪定0.5 μg·kg－1（10 min泵注完畢）；復合組于麻醉誘導前經(jīng)靜脈泵注右美托咪定0.25μg·kg－1（10 min泵注完畢），右美托咪定泵注結束后經(jīng)靜脈注射羥考酮0.05 mg·kg－1；對照組經(jīng)靜脈泵注與右美托咪定組等容量的生理鹽水。各組于預給藥結束5 min后靜脈注射3μg·kg－1劑量的芬太尼（5 s注射完畢），2 min后依次靜脈注射咪達唑侖（0.04 mg·kg－1），丙泊酚（1 mg·kg－1），順式阿曲庫銨（0.2 mg·kg－1），3 min后經(jīng)氣管內插管，連接麻醉機行機械通氣，呼吸參數(shù)：VT為8 mL·kg－1，呼吸頻率為12次/min，吸呼比（I∶E）為1∶2，氧流量為1.5 L·min－1。麻醉誘導期未使用阿托品、麻黃素等藥物。

1.3 觀察指標

記錄靜脈注射芬太尼后各組患者咳嗽反射發(fā)生的例數(shù)，并參考文獻[2]進行咳嗽強度評分：咳嗽1～2次為輕度，咳嗽3～4次為中度，咳嗽≥5次為重度；監(jiān)測并記錄麻醉誘導前（T0）、預給藥結束5 min后（T1）、氣管插管前即刻（T2）、氣管插管后即刻（T3）、氣管插管后 1 min（T4）、氣管插管后 3 min（T5）各組患者收縮壓、舒張壓、心率；觀察并記錄各組患者誘導期（預給藥5 min后）低氧血癥（SpO2＜90%）、低血壓（收縮壓＜80 mmHg）、嚴重心動過緩（心率＜50次/min）的發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0軟件進行統(tǒng)計。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用單因素方差分析進行4組資料的組間比較，采用重復測量設計的方差分析進行組內比較，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法比較4組間咳嗽的發(fā)生率。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

4組患者性別、年齡、體質量以及ASA分級等一般資料的比較差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 各組患者咳嗽發(fā)生的例數(shù)及強度

與對照組相比，其余3組咳嗽發(fā)生率顯著降低（P＜0.05或P＜0.01）；復合組雖然完全抑制了芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射，但與羥考酮組、右美托咪定組相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.242，0.117）。見表2。

表1 各組患者一般資料的比較 n＝50

2.3 各組患者不同時間點收縮壓、舒張壓和心率的變化

與 T0時間點相比較，對照組 T3、T4、T5時間點收縮壓、舒張壓明顯增高，心率顯著增快（P＜0.05）；其余3組T1～T5時間點收縮壓、舒張壓、心率均明顯降低（P＜0.05）。與對照組T3～T5時間點相比，其他3組收縮壓、舒張壓、心率則均明顯降低（P＜0.05）。見表 3。

2.4 各組患者誘導期低氧血癥、低血壓、嚴重心動過緩發(fā)生情況

羥考酮組有4例T1時間點SpO2低于90%，經(jīng)面罩吸氧后回升，其余3組 T1時間點SpO2均高于90%，均未經(jīng)面罩吸氧。4組T2時間點均有患者收縮壓低于80 mmHg，但總體差異無統(tǒng)計學意義；羥考酮組、右美托咪定組和復合組分別有1例、4例、1例T2時間點心率低于50次/min，但均未用麻黃素或阿托品，氣管插管后收縮壓、心率均回升。見表4。

3 討論

芬太尼誘發(fā)咳嗽反射的現(xiàn)象近年來受到國內外學者的重視，相關研究結果認為其發(fā)生可能與多種機制相關[4，10－11]。國內外學者采用不同的藥物預防芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射，均取得了一定的效果，這些藥物單獨使用各有利弊。可能是由于芬太尼誘發(fā)咳嗽反射的這些機制之間存在關聯(lián)，相互影響，單獨使用某種藥物可能只針對其中某種或部分機制，并不能完全有效地抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射；加大藥物劑量并不一定增強抑制咳嗽反射的效果，還可能增加不良反應。

表3 各組患者不同時間點收縮壓、舒張壓和心率的比較ˉx±s，n＝50

表4 各組患者誘導期低氧血癥、低血壓、嚴重心動過緩發(fā)生率n＝50，例（%）

新型α2受體激動劑右美托咪啶具有顯著的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及抗交感作用，已廣泛用于臨床麻醉以及ICU鎮(zhèn)靜。近來研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定還能有效抑制阿片類藥物誘發(fā)的咳嗽反射[12]。研究發(fā)現(xiàn)，α2腎上腺素能受體激動劑可樂定能抑制兔的咳嗽反射，激活α2腎上腺素能受體可能通過中樞機制調節(jié)咳嗽反射[13]。有研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定呈劑量依賴性抑制阿芬太尼誘發(fā)的大鼠肌強直，而阿替美唑（一種α2腎上腺素能受體拮抗劑）則能顯著增強阿芬太尼誘發(fā)的大鼠肌強直[14－15]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定靜脈注射能顯著抑制組胺誘發(fā)的狗支氣管收縮[16]。因此可推測，右美托咪定一方面可能通過抑制阿片類藥物誘發(fā)的肌強直以及支氣管收縮等從而抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射，另一方面也可能通過中樞來調節(jié)咳嗽反射。本研究結果顯示，預先靜脈泵注0.5μg·kg－1右美托咪定不僅能有效抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射，而且能有效減輕氣管插管引起的心血管反應；但同時還發(fā)現(xiàn)，右美托咪定組患者麻醉誘導期嚴重心動過緩的發(fā)生率高于對照組，對術前心電圖檢查有竇性心動過緩或房室傳導阻滯的患者應慎用。

羥考酮是一種新型的純阿片μ、κ受體雙重激動劑，起效迅速（2～3 min），鎮(zhèn)痛作用較強（尤其是內臟痛），已廣泛應用于麻醉誘導及術后鎮(zhèn)痛。近來研究[8]發(fā)現(xiàn)羥考酮能有效地抑制芬太尼誘發(fā)咳嗽的發(fā)生，一方面可能與其直接作用于延髓的咳嗽中樞而起鎮(zhèn)咳作用有關，另一方面可能與其激動κ受體有關。本研究中預先靜脈注射羥考酮（0.1 mg·kg－1）不僅能有效抑制氣管插管反應，而且能有效抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射；但同時發(fā)現(xiàn)，羥考酮組有4例患者T1時間點SpO2低于90%，經(jīng)面罩吸氧后SpO2均回升，提示羥考酮預給藥后仍需加強SpO2監(jiān)測，以防不測。

鑒于應用單一藥物預防芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射可能會產生不良反應，本研究于麻醉誘導前將小劑量羥考酮和右美托咪定聯(lián)合應用，評價其預防芬太尼誘發(fā)咳嗽反射以及減輕氣管插管引起心血管反應的效果及安全性。復合組將羥考酮與右美托咪定聯(lián)合使用，并將二者劑量均減半，結果顯示不僅能夠完全抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射，同時也減少了麻醉誘導期間低氧血癥和嚴重心動過緩的發(fā)生率。由此提示，在臨床預防芬太尼誘發(fā)咳嗽反射時可以聯(lián)合不同藥物，通過多種機制和環(huán)節(jié)，達到更好的效果，盡量減少可能的不良反應發(fā)生。

綜上所述，全麻誘導前采用0.1 mg·kg－1羥考酮靜脈注射或0.5μg·kg－1右美托咪定靜脈泵注均可有效抑制芬太尼誘發(fā)咳嗽反射的發(fā)生及氣管插管引起的心血管反應。羥考酮0.05 mg·kg－1靜脈注射聯(lián)合右美托咪定0.25μg·kg－1靜脈泵注不僅能顯著減輕氣管插管反應，而且能更有效地抑制芬太尼誘發(fā)的咳嗽反射，并能減少各自的不良反應，值得臨床推廣。

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