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    自噬在急性胰腺炎中的作用及研究進展

    2018-01-18 20:58:58黃野李紅昌陳亞峰高磊綜述奉典旭校審
    中國普通外科雜志 2018年3期
    關(guān)鍵詞:腺泡溶酶體空泡

    黃野,李紅昌,陳亞峰,高磊 綜述 奉典旭 校審

    (1. 安徽醫(yī)科大學上海普陀中心臨床學院,上海200062;2. 上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院 普通外科,上海 200062)

    急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是指多種病因引起的胰酶激活,繼以胰腺局部炎癥反應(yīng)為主要特征,伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。臨床上,大多數(shù)患者的病程呈自限性,20%~30%患者臨床經(jīng)過兇險,總體病死率為5%~10%,其中重癥急性胰腺炎(SAP)患者的病死率可達到30%[1]。AP作為一種常見的臨床重癥,有較高的發(fā)病率和病死率,由于缺乏對其發(fā)病機制的深入了解,臨床上也沒有確切有效的治療方法[2]。大量動物實驗?zāi)P捅砻?,AP的發(fā)生和發(fā)展涉及胰蛋白酶原的激活、受損的自噬和不受控制的炎癥反應(yīng)。疾病的嚴重程度取決于炎癥反應(yīng)以及胰蛋白酶激活的狀況,受損的自噬則可能會促進胰腺腺泡細胞內(nèi)胰蛋白酶原的激活以及炎癥反應(yīng)的加劇。通過研究自噬在AP發(fā)展中的作用,可能為治療或降低胰腺炎嚴重程度提供新的靶點[3]。

    1 自噬的分子機制

    自噬作為一種進化上保守的細胞溶酶體降解過程,參與細胞內(nèi)各種生理過程,降解體內(nèi)的蛋白質(zhì)以及受損的細胞器,在細胞缺乏營養(yǎng)時可維持細胞的基本生存[4]。它的功能障礙與許多人類疾病,如癌癥、肝臟疾病、心臟疾病、神經(jīng)退行性病變、傳染病以及AP等密切相關(guān)[5]。自噬主要有3種類型,分別為:⑴ 微自噬(microautophagy);⑵ 巨自噬(macro-autophagy);⑶ 分子伴侶介導的自噬(chaperone mediated autophagy,CMA)。其中巨自噬是研究最多的途徑,是涉及到多個囊泡相互融合的多步驟過程[6]。細胞中需要清除的蛋白質(zhì)或細胞器等首先被稱為“隔離膜”的囊泡所包饒,其來源主要包括質(zhì)膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等,并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體接觸位置和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體間形成雙層膜結(jié)構(gòu)即自噬體[7-8]。自噬體最終與溶酶體融合形成自噬溶酶體,溶酶體水解酶降解自噬體中包裹的物質(zhì)并將其釋放到細胞質(zhì)中[9]。微自噬是一種選擇性或非選擇性的胞漿成分或細胞器被溶酶體直接吞噬的過程[10]。CMA只存在于哺乳動物之中,具有一定的選擇性,通過熱休克蛋白70(heat shock cognate protein 70,Hsc70)作為分子伴侶靶向特異性蛋白質(zhì)來進行降解。Hsc70可識別帶有KFERQ線性肽序列,通過溶酶體相關(guān)膜蛋白2a(lysosome-associated membrane protein type2a,LAMP-2a)將蛋白質(zhì)運送到溶酶體腔中降解[11]。以下介紹的自噬沒有特指一般均為巨自噬。

    自噬在酵母細胞和哺乳動物之間是高度保守的,現(xiàn)今已在酵母細胞中鑒定出超過37個自噬相關(guān)基因(autophagyrelated gene,Atg)[12]。自噬體的形成是涉及由E1樣激活酶,類E2結(jié)合酶和E3樣連接酶組成的兩個泛素樣共軛系統(tǒng)的分級過程。在第一個共軛系統(tǒng)Atg12中,通過E2樣酶Atg10從E1樣酶Atg7轉(zhuǎn)移泛素樣蛋白(ubiquitinlike protein,UBL),以形成與Atg5的共價連接。形成的Atg12-Atg5綴合物可與Atg16或Atg16L1形成復合物。第二個共軛系統(tǒng)涉及一組來自Atg8的UBL蛋白[13],或由微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubuleassociated protein light chain3,LC3)組成的哺乳動物Atg8樣蛋白家族,以及γ-氨基丁酸受體相關(guān)蛋白(GABARAP)和高爾基體相關(guān)的ATPase增強劑(GATE-16)[14]。兩套系統(tǒng)參與自噬膜的形成,包裹靶蛋白后形成自噬小體。由于Atg12-Atg5-Atg16L1復合體具有形成LC3-II的E3樣連接酶活性,所以兩個綴合系統(tǒng)之間存在串擾,對自噬體的形成存在一定影響。敲除基本的自噬基因,如Atg5或Atg7,可防止自噬體的形成,因此可用于模擬自噬缺陷狀態(tài)。自噬空泡形成自噬體,自噬體與溶酶體形成自噬溶酶體,這些過程都是涉及囊泡間的融合,在這些囊泡融合事件存在幾個重要的介質(zhì),如Rab7,UVRAG,Beclin-1,hvps34,hvps15和SNARE蛋白,相關(guān)蛋白的表達也會導致自噬水平的改變。除了經(jīng)典的自噬途徑中之外,還存在一種非典型的自噬途徑,使用相同的基本自噬機制,例如自噬Atg5獨立介導線粒體的氧化磷酸化[15]。細胞自噬的信號轉(zhuǎn)導機制十分復雜,主要分為依賴mTOR途徑和不依賴mTOR途徑[16],mTOR是指非典型絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,可整合多條信號通路,在細胞生長、能量代謝等多方面起著重要作用。在依賴mTOR途徑中,mTOR的激活可高度磷酸化Atg13,降低其與Atg1的親和力,進而抑制自噬,反之則促進自噬的發(fā)生。自噬在生物體內(nèi)廣泛存在,尤其是在機體受到外界刺激,需要緊急動員時,自噬的作用顯現(xiàn)的更為顯著。而當自噬相關(guān)基因表達受到抑制或相關(guān)信號通路被阻斷之后,將會促進疾病的發(fā)生[17]。自噬在胰腺炎中表現(xiàn)的更為明顯。

    2 AP中的自噬

    2.1 自噬與胰蛋白酶原激活

    生理上,胰腺腺泡細胞分泌大量胰蛋白,在饑餓時即具有相對較高的基礎(chǔ)水平的自噬,并且在胰蛋白酶原合成分泌過程中,為了使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、高爾基體以及溶酶體等細胞器能夠更好的相互協(xié)調(diào)作用,可能需要更多的去除損傷或缺陷的細胞器[18]。在AP早期,其病理變化主要發(fā)生在胰腺腺泡細胞內(nèi),腺泡細胞內(nèi)胰蛋白酶原大量激活是AP發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵,腺泡細胞的損傷程度也決定著AP的病情進展與預后情況。研究發(fā)現(xiàn),在AP早期胰腺高度激活表達一種跨膜蛋白即空泡膜相關(guān)蛋白(vacuole membrane protein 1,VMP1),VMP1促進胰腺腺泡內(nèi)大量雙層膜結(jié)構(gòu)的空泡狀囊泡的生成,胰蛋白酶原的激活主要發(fā)生在這些空泡中。后期發(fā)現(xiàn)這些空泡上存在自噬標志物LC3-II,并且空泡內(nèi)存在大量未分解蛋白質(zhì)及胰蛋白酶[19]。Vaccaro等[20]的實驗表明,在哺乳動物中VMP1可促進自噬的發(fā)生,并且可以招募LC3的表達,通過誘導自噬可見VMP1表達,因此VMP1被認為是自噬起始階段相關(guān)的膜蛋白,而在誘導AP早期即出現(xiàn)VMP1以及空泡的形成,提示其可能是胰腺炎與胰蛋白酶原激活的機制之一。Antonucci等[21]通過實驗,使自噬相關(guān)基因5(Atg5)失活以及敲除小鼠自噬相關(guān)基因7(Atg7)抑制自噬,發(fā)現(xiàn)腺泡內(nèi)空泡數(shù)量降低,酶原顆粒激活水平也隨之下降,提示AP早期自噬可能誘發(fā)胰蛋白酶原的激活。研究發(fā)現(xiàn)饑餓處理的小鼠,其胰腺組織內(nèi)誘導出現(xiàn)大量自噬,但是卻并沒有出現(xiàn)AP樣改變,證明正常自噬并不會導致胰腺炎的發(fā)生。與饑餓誘導的自噬相比,AP時自噬空泡更大更多,同時伴隨著LC3-II的增加,通常認為受損的自噬導致了胰腺腺泡內(nèi)大量異常自噬空泡的堆積以及AP的發(fā)生[22]。自噬受損導致的胰蛋白酶原的激活機制至少存在兩種,溶酶體組織蛋白水解酶平衡的失調(diào),以及溶酶體相關(guān)膜蛋白(lysosome associated membrane proteins,LAMPs)的異常表達。大量研究[23]表明AP時,自噬通路受到影響,其最主要的原因在于溶酶體活性的改變,尤其是組織蛋白水解酶的減少,主要表現(xiàn)在組織蛋白酶加工損傷,成熟的組織蛋白酶數(shù)量減少。AP時組織蛋白水解酶B(cathepsinB,CatB)與組織蛋白水解酶L(cathepsinL,CatL)在胰蛋白酶原的激活上存在截然相反的作用。Wartmann等[24]研究表明,溶酶體組織蛋白水解酶L可以使胰蛋白酶原以及胰蛋白酶失活。而在Hashimoto等[25]的試驗中發(fā)現(xiàn)溶酶體CatB可以水解胰蛋白酶原為胰蛋白酶。在敲除CatB基因的小鼠研究中發(fā)現(xiàn),CatB敲除的AP小鼠酶原激活和細胞壞死量明顯減少[26]。在CatL基因敲除的小鼠中自噬對酶原降解水平降低[27],當自噬損傷時,組織蛋白水解酶活性下降,成熟的CatB與CatL減少,活性下降[28],CatL活性下降較CatB更為顯著,兩者比例失調(diào),CatL無法拮抗CatB的作用,使得溶酶體中胰蛋白酶增多,并自噬空泡中積累激活,引起AP發(fā)生。LAMPs主要在調(diào)節(jié)溶酶體與其他細胞器的融合和自噬體轉(zhuǎn)變?yōu)樽允扇苊阁w的過程中發(fā)揮重要作用。自噬在正常胰腺細胞中可以通過自噬體與溶酶體的結(jié)合清除異常激活的胰蛋白酶[29],從而保護胰腺細胞免受損傷。Fortunato等[30]發(fā)現(xiàn)在AP胰腺腺泡細胞中,自噬溶酶體的數(shù)量并沒有隨著自噬體數(shù)量上升,并且還伴隨著LAMP-2的缺失。腺泡細胞中自噬途徑相關(guān)基因LAMP2的缺失缺陷的,導致胰腺自噬受損并引起胰腺胰蛋白酶原激活,腺泡細胞變性,以及炎癥反應(yīng),從而引起AP發(fā)生[31]。

    2.2 自噬與炎癥反應(yīng)

    炎癥反應(yīng)作為AP發(fā)生發(fā)展的重要特征,炎癥反應(yīng)在一定程度上決定了AP的嚴重程度。AP中,受損的胰腺細胞釋放多種炎性因子,進而引起炎性細胞的浸潤,炎癥因子間的級聯(lián)放大效應(yīng)進一步導致胰腺腺泡細胞的壞死??梢姡鹊鞍酌冈募せ畈⒉皇茿P中唯一的重要因素,敲除小鼠胰蛋白酶原基因,炎癥仍然會引起AP的發(fā)生,證實炎癥反應(yīng)在AP發(fā)展中起著重要作用[32]。自噬具有廣泛的免疫功能,從細胞自主防御到復雜多細胞免疫應(yīng)答的協(xié)調(diào)。解決感染和避免自身免疫需要有效和及時的自噬和途徑感知免疫環(huán)境之間的溝通。最近的文獻表明,各種免疫調(diào)節(jié)劑誘導或抑制自噬。免疫信號級聯(lián)通過自噬調(diào)節(jié)也越來越清楚,并且在強大的免疫應(yīng)答后恢復體內(nèi)平衡依賴于該途徑。重要的是,非典型形式的自噬在介導AP炎癥免疫反應(yīng)中的例子是普遍的??梢酝ㄟ^對自噬和炎癥信號級聯(lián)之間的機制闡釋,為治療AP提供新的希望[33]。在正常細胞的生命活動過程中,自噬活動可通過吞噬清除炎性小體的免疫學作用、活性氧以及抑制炎性因子的激活等多個方面進而抑制炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生與發(fā)展。自噬對免疫反應(yīng)的影響是十分復雜的,自噬可以通過調(diào)節(jié)病原體清除,抗原呈遞以及先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答來促進或減少炎癥[34]。一般來說,自噬可以通過清除內(nèi)源性的炎性因子產(chǎn)生的幾種炎性組分,如NLRP3,以減少炎性小體的形成,抑制其分泌表達IL-1β以及IL-18和高遷移率族蛋白(HMGB1)等。然而在AP中,一旦炎性小體被激活,自噬受損,炎性小體無法及時的被清除,炎癥小體過度堆積從而導致炎癥疾病的發(fā)生[35],炎性小體的過度堆積,導致IL-1β表達水平上調(diào),上調(diào)的IL-1β進一步加重自噬受損并且可以促進胰蛋白酶原的激活,從而進一步加重AP的發(fā)生發(fā)展[36]。自噬抑制炎癥因子的表達,特別是通過消除促進NF-κB活化的銜接蛋白p62/SQSTM1[37]。AP中,自噬受到激活但是無法完成,導致自噬受損。在自噬受損的細胞中,p62無法被自噬溶酶體降解,p62的大量堆積引起了NF-κB的過度激活[38]。NF-B信號通路被激活后,促進機體釋放炎癥反應(yīng)因子TNF-α等,TNF-α可以誘導胰蛋白酶原的激活,以及細胞程序性壞死[39]。另一方面,IKK作為NF-κB信號通路的主要調(diào)節(jié)者,通過敲除IKK基因阻斷NF-κB信號通路,自噬也可以通過影響ER應(yīng)激反應(yīng)降低IκB水平并激活NF-κB[40]。引起炎癥反應(yīng)應(yīng)答以及AP?;钚匝酰╮eactive oxy gen species,ROS)在機體細胞的生命活動中起著及其重要的作用,研究發(fā)現(xiàn)低濃度的ROS對于細胞的生長代謝具有促進作用,但是中等濃度的ROS可以通過細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導細胞凋亡,并且高濃度的ROS甚至會導致細胞的壞死,從而進一步導致機體的損傷。正常細胞中,ROS和自噬是調(diào)節(jié)細胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因子[41],自噬可以通過清除多余的ROS維持其在細胞內(nèi)較低的濃度保障細胞正常的生命活動。然而在AP中,自噬受損,一方面ROS的清除受到明顯影響,ROS濃度升高,另一方面受損的自噬還可以通過線粒體自噬的損傷引起ROS大量產(chǎn)生,引起細胞大范圍的凋亡以及壞死,從而進一步加重炎癥反應(yīng)[42]。由此可見,自噬尤其是自噬受損導致的炎癥反應(yīng)在AP的發(fā)生發(fā)展中占據(jù)了重要的地位。

    3 結(jié) 語

    綜上所述,雖然在研究AP自噬受損的作用和機制方面取得了一定的進展,但是對于自噬如何調(diào)節(jié)腺泡細胞的這些功能卻不甚明了。對于敲除Atg5,ATG7,或LAMP2等自噬相關(guān)基因?qū)е碌淖园l(fā)性胰腺炎小鼠研究,表明自噬和溶酶體途徑缺陷有助于AP的發(fā)展,但是更重要的是確定通過哪些信號通路的調(diào)節(jié)導致自噬受損,自噬的不同步驟中的錯誤如何導致AP,以及如何恢復胰腺細胞中的有效自噬。研究自噬導致的胰蛋白酶原的激活,以及研究胰腺炎發(fā)展中受損的自噬和炎癥之間的關(guān)系是非常重要的。此外,目前自噬的研究幾乎都是在腺泡細胞中進行,對于涉及胰腺炎發(fā)病的其他細胞,如免疫或星狀細胞,自噬的作用知之甚少。對于這些細胞破壞自噬的機制以及它們?nèi)绾斡绊懸认傺椎陌l(fā)展等方面的研究,將為進一步了解AP的發(fā)病機制提供一定的幫助。

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