感染性胰腺壞死的外科治療與耐碳青霉烯腸桿菌感染情況分析

林嘉晏，申鼎成，黃耿文，曹昕彤，寧彩虹，周書毅，紀連棟，魏偉，劉志勇

（中南大學湘雅醫(yī)院 1. 胰膽外科 2. 重癥醫(yī)學科，湖南 長沙 410008）

胰腺壞死積液繼發(fā)感染是目前急性胰腺炎的主要死因[1-2]。碳青霉烯類抗生素曾被認為是治療感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）的首選抗生素之一。但近年來，耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenem-resistant enterobacteriaceae，CRE）在全球流行，給危重癥感染的治療帶來極大挑戰(zhàn)[3-7]。且有研究[8-10]報道，CRE感染與危重癥預后密切相關(guān)。但目前關(guān)于CRE感染的IPN的報道不多見。本文回顧性分析2010年1月—2017年9月間中南大學湘雅醫(yī)院胰膽外科收治的118例IPN病例，重點對CRE感染的IPN病例進行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2010年1月—2017年9月間中南大學湘雅醫(yī)院胰膽外科收治的118例IPN病例，全組男80例（67.8%），女38例（32.2%）；平均年齡46.5歲，均有明確的病原微生物培養(yǎng)及藥敏結(jié)果。IPN的診斷標準參考中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制定的急性胰腺炎診治指南（2014）[11]。CRE的定義是指對多利培南、美洛培南及亞胺培南耐藥，同時，對頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶產(chǎn)生抵抗的腸桿菌屬[12]。按照2012年Atlanta修訂標準[13]，118例中重癥76例（64.4%），中度重癥42例（35.6%）；病因包括膽源性50例（42.4%），高脂血癥性44例（37.2%），酒精性6例（5.1%），其他原因18例（15.3%）。

1.2 治療方法

1.2.1 基本治療原則 所有患者均按照中華醫(yī)學會外科學分會胰腺外科學組制定的急性胰腺炎診治指南（2014）[11]進行規(guī)范化診治，主要治療措施包括早期積極的液體復蘇、以腸內(nèi)營養(yǎng)為主的營養(yǎng)支持方案和器官功能支持、根據(jù)引流液培養(yǎng)結(jié)果合理選用抗生素等[14-15]。

1.2.2 外科治療策略 對于抗生素治療后膿毒癥仍難以控制的患者，積極地進行外科干預。干預的策略首選升階梯模式（step-up approach）[1]，包括首先采用B超或CT引導下的經(jīng)皮穿刺置管引流（percutaneous catheter drainage，PCD）[16-17]， 必要時升階梯采用微創(chuàng)入路的腹膜后胰腺壞死組織清除術(shù)（minimal access retroperitoneal pancreatic necrosectomy，MARPN）[18]或開腹胰腺壞死組織清除術(shù)（open pancreatic necrosectomy，OPN）[19]等。引流液常規(guī)送普通培養(yǎng)、厭氧培養(yǎng)和真菌培養(yǎng)。對于無法通過PCD引流、合并嚴重并發(fā)癥如腸瘺[20]、大出血[21]等或者外院已行OPN的患者，采用降階梯策略（step-down approach）[19]，即先行OPN再降階梯行MARPN或PCD。

1.3 統(tǒng)計學處理

計量資料的比較采用獨立資料t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗。數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）或例數(shù)（百分數(shù)）[n（%）]表示，均采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 IPN患者的外科干預情況與結(jié)果

圖1 IPN死亡病例年代分布Figure 1 Time distributions of death cases of IPN

2.2 IPN中CRE感染情況

118例病例中，胰周引流液培養(yǎng)結(jié)果中CRE陽性31例（26.3%）。其中，7例單純CRE感染（22.6%，7/31），24例CRE混合其它病原菌感染（77.4%，24/31）（圖2）。本組CRE主要包括肺炎克雷伯菌CRE（30例次），弗氏枸櫞酸桿菌CRE（2例次），陰溝腸桿菌CRE（2例次），大腸埃希菌C R E（1例次），阿氏腸桿菌C R E（1例次）。非C R E感染的I P N病例共8 7例（73.7%，87/118）。

分析CRE病例年代分布發(fā)現(xiàn)，近年來CRE的占比呈逐年升高的趨勢，2014—2017年間的患者比例明顯高于2010—2013年間患者的比例（圖3）。

全組118例IPN患者外科干預總次數(shù)為328次，平均2.77次/例，病死率20.3%（24/118）。其中采取升階梯策略96例，病死率18.7%（18/96），降階梯策略1 9例，病死率3 1.6%（6/1 9）。3例未采用外科治療，均為非C R E感染患者，均治愈出院。118例IPN患者中43例合并血流感染（36.4%），出現(xiàn)血流感染的患者的病死率為39.5%（17/43），明顯高于非血流感染患者（9.0%，7/75）（P＜0.001）。

分析IPN死亡病例年代分布發(fā)現(xiàn)，近年來IPN的病死率呈逐年下降的趨勢，由2010—2011年間的29.4%下降至2016—2017年間的15.0%（圖1）。

圖2 31例CRE感染的IPN患者的病原菌構(gòu)成Figure 2 Constitution of pathogenic bacteria in the 31 IPN patients with CRE infection

圖3 CRE感染病例的年代分布Figure 3 Time distributions of cases with CRE

2.3 CRE感染對IPN結(jié)局的影響

31例CRE感染的IPN患者外科干預總次數(shù)為100次，平均3.22次/例，病死率32.3%（10/31）。采用升階梯治療策略的CRE感染者27例，病死率33.3%（9/27）；采用降階梯治療的CRE感染患者4例，病死率25.0%（1/4）。

與非CRE感染者比較，CRE感染者急性胰腺炎嚴重程度分級增高、病死率升高、ICU住院時間延長（均P＜0.05）。主要并發(fā)癥（腸瘺、胰瘺、出血）發(fā)生率、總外科干預次數(shù)、PCD次數(shù)、MARPN次數(shù)、OPN次數(shù)無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）（表1）。

表1 CRE感染與非CRE感染的IPN病例資料比較Table 1 Comparison of the clinical data between IPN patients with CRE infection and non-CRE infection

3 討 論

由于重癥醫(yī)學水平的進步，越來越多的急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者得以度過急性期進入感染期。因此，感染已成為SAP患者的主要死因[2]。然而，由于廣譜抗生素的濫用及抗生素的選擇性壓力，細菌耐藥已成為一個突出的治療難題[3-7]。既往，碳青霉烯類抗生素被認為是治療IPN的首選抗生素。但近年來，CRE的出現(xiàn)及流行使得細菌耐藥的形式變得愈發(fā)嚴峻。研究[8-10]表明，CRE感染與危重癥的病死率密切相關(guān)。

本組研究顯示，CRE已成為IPN病例的主流病原菌，占比達26.3%，且近年來仍呈上升趨勢，近兩年占比高達35.8%，故其危害及影響應引起高度重視。本組研究還表明，CRE感染常見于SAP及ICU住院時間較長的患者，而且CRE的感染明顯增加IPN的病死率，根據(jù)筆者的經(jīng)驗，CRE感染具有以下臨床特點：發(fā)病迅猛，常引起生命體征的劇烈變化，休克嚴重，病情變化快，常出現(xiàn)神志異?；蛘系K，普通抗生素治療效果不佳，病程遷延時間較長，且可能并發(fā)遷徙性膿腫。因此，對于具有上述臨床特點的IPN患者，應想到CRE感染可能，盡早留取樣本送培養(yǎng)和藥敏。同時，可以考慮經(jīng)驗性使用敏感抗生素，如替加環(huán)素等控制感染。當然，感染源的控制才是最重要的治療措施。目前，包括PCD、MARPN等在內(nèi)的各種微創(chuàng)技術(shù)已成為治療IPN的主流方法[15-18]，尤其對于危重型急性胰腺炎（critical acute pancreatitis，C A P）[22-24]，更是能夠進一步降低患者的病死率。

對于上述微創(chuàng)技術(shù)無法控制感染源、或不適合微創(chuàng)手術(shù)或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如大出血、腸瘺等，傳統(tǒng)開放的胰腺壞死清除術(shù)仍是治療的選擇。

此外，針對CRE感染，預防與管理也是至關(guān)重要的。醫(yī)護人員應嚴格執(zhí)行手衛(wèi)生和接觸隔離，避免交叉感染和CRE傳播。有效的預防措施是減少CRE感染的關(guān)鍵[25]。

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