胰腺導(dǎo)管腺癌的治療研究進(jìn)展

梁夏宜，劉軍杰 綜述 王奪 審校

（1. 廣西醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530021；2. 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 物理診斷中心，廣西 南寧 530021）

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）在西方國(guó)家致死性癌癥中排第4位，其早期診斷靈敏度低且惡性程度極高，占胰腺癌的90%以上[1]。目前以手術(shù)切除為主的胰腺癌治療方案取得了極大的進(jìn)步，但病死率與發(fā)病率仍近乎持平，1年生存率＜20%[2]。研究[3]發(fā)現(xiàn)只有10%～20%的患者能進(jìn)行手術(shù)切除并徹底治愈。然而，PDAC可切除患者的存活率僅為23%，這與PDAC產(chǎn)生耐藥、術(shù)中可能發(fā)生種植轉(zhuǎn)移、發(fā)生侵襲性轉(zhuǎn)移擴(kuò)散時(shí)缺乏明顯的癥狀以及缺乏可靠的生物標(biāo)志物等有關(guān)[4]。因此，急需研制新的、有效的治療方案以提高PDAC患者的預(yù)后和生存效益。本文重在對(duì)目前PDAC的手術(shù)治療、新輔助治療、免疫治療和靶向藥物等有效的治療方法進(jìn)行概述。

1 PDAC分期要素治療

從外科手術(shù)的角度來(lái)看，PDAC是根據(jù)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（TNM）系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行腫瘤分期。AJCC第8版分期系統(tǒng)中在T分期和N分期上進(jìn)行了較大的修訂[5-7]。⑴ T分期：T1～T3分期根據(jù)腫瘤大小界定，摒棄了腫瘤外侵犯的概念；T4期指腫瘤侵犯腹腔干動(dòng)脈，腸系膜上動(dòng)脈和（或）肝總動(dòng)脈，取消易受主觀判斷影響的”腫瘤不可切除”這一概念。⑵ N分期：N1分期根據(jù)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目分層為N1（1～3枚陽(yáng)性淋巴結(jié)）和N2（4枚以上陽(yáng)性淋巴結(jié)），AJCC第8版胰腺癌分期系統(tǒng)較第7版更細(xì)（第7版的N分期僅籠統(tǒng)分為區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移的N0期和有轉(zhuǎn)移的N1期），定義更為清晰。⑶ 系統(tǒng)分期：將不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的N2劃為III期。

Saka等[8]研究發(fā)現(xiàn)修訂后的T分期更具預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值，pT1（≤2 cm）組、pT2（2～4 cm）組和pT3（≥4 cm）組患者的平均生存期和3年生存率分別為26、18、13個(gè)月和40%、26%、20%（P＜0001）；Allen等[9]對(duì)胰腺癌的回歸分析研究也發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑2.2 cm、4.8 cm為兩個(gè)區(qū)分預(yù)后的閾值，與第8版AJCC分期系統(tǒng)的分期基本一致，且使用修正版的N0、N1及N2來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤的預(yù)后差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。因此，AJCC將不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的N2期歸為III期（等同于原發(fā)瘤T4期），也能更準(zhǔn)確地反映腫瘤預(yù)后。

轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)目被納入到了最新的分期標(biāo)準(zhǔn)。Strobel等[10]分析811例胰頭癌切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目與患者的預(yù)后相關(guān)。伴有1枚、2～3枚、4～7枚及≥8枚淋巴結(jié)的胰腺癌患者平均生存期分別為31.1、26.1、21.9、18.3個(gè)月（P＜0.05），因此臨床醫(yī)師在胰腺癌切除術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目將提出更高的要求。國(guó)際胰腺外科研究組（the International Study Group for Pancreatic Surgery，ISGPS）提出術(shù)中應(yīng)清掃淋巴結(jié)≥15枚[11]，Strobel等[10]則建議在胰十二指腸切除術(shù)中清掃淋巴結(jié)應(yīng)≥20枚，以準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。第8版分期系統(tǒng)的修訂，能更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者預(yù)后，指導(dǎo)制定適宜的治療計(jì)劃并評(píng)估治療方案的效果。

2 化 療

2.1 吉西他濱聯(lián)合治療

吉西他濱已被作為一線治療藥物用于全身狀況良好（good performance status，PS）的胰腺癌患者，但單劑量吉西他濱治療不能明顯改善總體生存率和患者的生存效益[12]。Reni等[13]研究順鉑（cisplatin）、表阿霉素（epirubicin）、氟尿嘧啶（5-fluorouracil）、吉西他濱（gemcitabine）（PEFG方案）作為吉西他濱化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的胰腺癌的二線治療方案發(fā)現(xiàn)，平均總體生存期由7.6個(gè)月延長(zhǎng)至8.3個(gè)月，1年總體生存率為26%。平均無(wú)進(jìn)展生存期和6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率分別為5.0個(gè)月和34%。雖然PEFG伴有3/4級(jí)的毒性反應(yīng)（血小板、中性粒細(xì)胞減少，惡心、嘔吐等），但PEFG的非血液毒性比其他以吉西他濱為主的方案少，且改良后的PEFG方案能在不影響活性的同時(shí)減低住院率和毒性。趙華等[14]研究吉西他濱聯(lián)合紫杉醇或者替吉奧（S-1）治療胰腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)后者可有效的改善患者的預(yù)后并延長(zhǎng)生存期，因此S-1聯(lián)合吉西他濱也是PDAC治療的一線治療藥物。

2.2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇（alnumin-bound paclitaxol，abraxane）與多藥聯(lián)合

abraxane與多藥聯(lián)合（伊立替康、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣，irinotecan、oxaliplatin、fluorouracil、leucovorin）稱為FOLFIRINOX方案。abraxane是一種新型的紫杉醇類抗腫瘤藥，它以白蛋白為載體，增加紫杉醇在腫瘤組織的濃度和傳送的同時(shí)減少紫杉醇引起的過(guò)敏反應(yīng)[15]。晚期胰腺癌患者中吉西他濱聯(lián)合abraxane治療組和單劑量吉西他濱治療組的平均生存期分別為8.5個(gè)月和6.7個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期分別為5.5個(gè)月和3.7個(gè)月，1年生存率分別為3 5%和22%[16-17]。雖然治療伴有3級(jí)或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)[18]，但因其能顯著提高患者的生存率，美國(guó)食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)聯(lián)合abraxane和吉西他濱作為晚期和轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的一線治療藥物。FOLFIRINOX也是有效治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線治療藥物。在FOLFIRINOX和吉西他濱治療的研究中發(fā)現(xiàn)：前者生活質(zhì)量顯著提高，且60%的患者伴有3級(jí)/4級(jí)血小板減少癥、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥等不良反應(yīng)[19]。Sirohi等[20]發(fā)現(xiàn)在75歲以下PS的患者，可避免大部分不良反應(yīng)的產(chǎn)生，因此PS對(duì)選擇FOLFIRINOX進(jìn)行治療的患者具有指導(dǎo)作用。

3 手術(shù)治療

手術(shù)是可行切除術(shù)的胰腺癌患者唯一可治愈的手段。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)對(duì)于胰腺癌可能切除的標(biāo)準(zhǔn)有：⑴ 沒(méi)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；⑵ 受累的腸系膜上靜脈或門靜脈變形或狹窄，或靜脈閉塞，但近側(cè)和遠(yuǎn)側(cè)通暢，允許進(jìn)行血管切除和重建；⑶ 胃十二指腸動(dòng)脈包繞，臨近或包繞肝動(dòng)脈，但未累及腹腔干；⑷ 未超過(guò)180°包繞腸系膜上動(dòng)脈。對(duì)于可切除的胰腺癌患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行R0切除的可能性評(píng)估[21]。目前可切除的手術(shù)類型有：胰十二指腸切除術(shù)（胰腺及周圍器官頭/體被切除）、遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)（尾、體、脾）、全胰切除術(shù)（全胰腺及周圍器官）或姑息性手術(shù)（支架或搭橋），其中胰十二指腸切除術(shù)，是目前是最安全的方法[22-23]。對(duì)R0切除術(shù)的切緣進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)是影響術(shù)后生存率和手術(shù)的成功的最重要的預(yù)后因素，且在R1和R2切除術(shù)中，邊緣組織檢測(cè)出微小和肉眼可見(jiàn)的腫瘤時(shí)，患者的生存率顯著降低；腫瘤大小和術(shù)中出血量等也是手術(shù)預(yù)后的影響因素[3,24]。

4 新輔助治療

新輔助治療是指在惡性腫瘤局部實(shí)施外科手術(shù)前進(jìn)行放療、化療或放化療，以提高患者的R0切除率和生存率[1]。研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前輔助治療能提高藥物的輸送、減輕腫瘤負(fù)擔(dān)、降低腫瘤分期并在術(shù)中減少腫瘤種植的風(fēng)險(xiǎn)[1,25]。對(duì)可切除的胰腺癌，進(jìn)行術(shù)前新輔助治療的研究發(fā)現(xiàn),直接手術(shù)+術(shù)后輔助治療組患者的術(shù)后生存時(shí)間要比新輔助治療+手術(shù)切除組患者短5個(gè)月，且前者的病理分期pT3～T4（86%vs.73%）、陽(yáng)性淋巴數(shù)（73%vs.48%）和陽(yáng)性切緣（24%vs.21%）明顯高于后者[26]；對(duì)于可能切除/不可切除胰腺癌，Epelboym等[27]研究發(fā)現(xiàn)新輔助治療組R0切除率較高，平均生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)7.6個(gè)月，這與Sano等[28]的研究結(jié)果類同，后者發(fā)現(xiàn)與姑息化療組相比，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)切除組的平均生存期延長(zhǎng)了13.9個(gè)月。

目前國(guó)內(nèi)認(rèn)可的新輔助治療有：⑴ FOLFIRINOX方案，有效率為31.6%。⑵ 吉西他濱+白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案，有效率為23.0%[29]。Petrelli等[30]一項(xiàng)Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前以FOLFIRINOX治療后患者的總R0切除率達(dá)40%，其中交界可切除與不可切除的胰腺癌患者的R0切除率提高到63.3%、22.5%，這表明FOLFIRINOX方案能降低腫瘤的分期。由Artinyan等[31]對(duì)術(shù)前新輔助化療與術(shù)后輔助化療研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前新輔助化療明顯優(yōu)于術(shù)后的輔助化療，前者平均生存期明顯延長(zhǎng)14.8個(gè)月。然而，也有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)新輔助治療對(duì)患者手術(shù)切除率和預(yù)后無(wú)實(shí)際臨床效益，因此現(xiàn)在對(duì)于新輔助治療的方案與臨床效益仍處熱議，對(duì)于最佳治療方案的確定有待進(jìn)一步高級(jí)別的循證研究。

5 靶向治療

5.1 靶向生長(zhǎng)因子受體

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）含有酪氨酸激酶域，能激活參與細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵環(huán)節(jié)。EGFR在胰腺癌中高度表達(dá)，它與胰腺癌預(yù)后不良、發(fā)生轉(zhuǎn)移以及對(duì)放化療的敏感性有關(guān)[34]。厄洛替尼屬于EGFR抑制劑，與單藥吉西他濱治療相比，能延長(zhǎng)進(jìn)展期胰腺癌患者2周的生存期[35]。研究吉西他濱和厄洛替尼聯(lián)合治療晚期和轉(zhuǎn)移性癌癥中顯示其能改善患者平均生存率和總生存率，因此吉西他濱/厄洛替尼聯(lián)合治療獲得FDA的批準(zhǔn)，成為治療晚期和無(wú)法切除的胰腺惡性腫瘤的首選方案[36]。研究PDAC患者人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的基因治療發(fā)現(xiàn)，表達(dá)HER-2蛋白超過(guò)正常值10%的患者預(yù)后差[37]。胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF1R）也在胰腺癌中高表達(dá)，其過(guò)度激活刺激下游通路，增加細(xì)胞存活和增殖，其與腫瘤進(jìn)展程度和預(yù)后有關(guān)。McCaffery等[38]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性胰腺癌聯(lián)合吉西他濱和IGF1R的單抗ganitumab治療中能延長(zhǎng)患者有10個(gè)月的生存期，但也有研究[39]未發(fā)現(xiàn)ganitumab能延長(zhǎng)生存期。

5.2 靶向腫瘤-基質(zhì)相互作用

PDAC預(yù)后差的主要原因可能與PDAC組織高度耐藥以及間質(zhì)纖維組織增生有關(guān)。胰腺星狀細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管和蛋白形成密集的環(huán)境中通過(guò)表達(dá)多個(gè)分子（趨化因子，表皮生長(zhǎng)因子，環(huán)氧合酶2等）并與腫瘤細(xì)胞發(fā)生相互作用，影響腫瘤的進(jìn)展和侵襲[40-41]。周圍致密的結(jié)締組織增生形成腫瘤屏障影響腫瘤血管形成，腫瘤的營(yíng)養(yǎng)消耗以及藥物輸送到癌細(xì)胞[42]。因此，腫瘤微環(huán)境是腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要原因。為改善患者生存效益，破壞腫瘤基質(zhì)是胰腺癌治療研究的新方向。

6 免疫治療

PDAC治療中的免疫治療方法可分為免疫檢查點(diǎn)抑制劑、疫苗、單克隆抗體、T細(xì)胞治療、細(xì)胞因子等[43]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑，是通過(guò)增強(qiáng)刺激或阻斷免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)器的活性，強(qiáng)化現(xiàn)有的抗癌反應(yīng)，從而更好地清除癌細(xì)胞。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4），程序性死亡蛋白1（programmed death receptor 1，PD-1），以及其配體PD-L1等免疫檢查點(diǎn)，它們?cè)谀[瘤相關(guān)淋巴細(xì)胞中表達(dá)，參與抑制腫瘤發(fā)生過(guò)程中的免疫應(yīng)答，這可能是腫瘤免疫耐受的原因，靶向此通道可誘導(dǎo)T細(xì)胞活性，可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[44]。靶向CD40能克服胰腺癌基質(zhì)的免疫抑制活性以提高抗腫瘤活性。CD40是由免疫細(xì)胞表達(dá)的腫瘤壞死因子家族成員，其高表達(dá)與多種惡性腫瘤活性有關(guān)[45]。研究發(fā)現(xiàn)使用激動(dòng)劑增強(qiáng)CD40活性時(shí)，能改善巨噬細(xì)胞活化、影響腫瘤間質(zhì)的破壞以及發(fā)生特異的免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)腫瘤消退。吉西他濱和CD40激動(dòng)劑抗體的結(jié)合（CP-870893）正在臨床試驗(yàn)中，這種聯(lián)合增強(qiáng)了腫瘤抑制細(xì)胞的積累，加快了腫瘤消退[46]。

7 微小核糖核苷酸（microRNA，miRNA）與PDAC的治療

Li等[47]研究PDAC組織與正常胰腺組織的miRNA發(fā)現(xiàn)：miR-21、miR-221，miR-155表達(dá)升高，miR-34，miR-146a和miR-145表達(dá)降低。miR-155和miR-21的過(guò)度表達(dá)和晚期癌癥分期以及預(yù)后差有關(guān)。miR-21能激活多種致癌信號(hào)通路反應(yīng)、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化并發(fā)揮抗凋亡作用[48]。miR-21低表達(dá)可降低多種類型癌細(xì)胞增殖并增強(qiáng)藥物的活性。Kadera等[49]發(fā)現(xiàn)吉西他濱耐藥與miR-21的表達(dá)相關(guān)，因此miR-21可能被視為吉西他濱治療的重要預(yù)后指標(biāo)；miR-155影響PDAC患者的生存率、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲和轉(zhuǎn)移，Ali等[50]發(fā)現(xiàn)抑制miR-155可降低EGFR和KRAS基因的表達(dá)、減少形成PDAC發(fā)展必需的蛋白質(zhì)、降低細(xì)胞的增殖；miR-221的表達(dá)與相關(guān)癌癥分期、轉(zhuǎn)移和不可切除的腫瘤狀態(tài)有關(guān)[51]；miR-34a、miR-34b和miR-34c在PDAC中低表達(dá)，其與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后、癌細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)密切相關(guān)[52]。靶向miRNA為PDAC治療方法提供了一個(gè)新的研究方向，但需要解決大量基因改變可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

8 結(jié)論及展望

PDAC是高度致死的惡性腫瘤，手術(shù)治療仍是其最佳的治療手段。對(duì)不可切除的胰腺惡性腫瘤，新輔助治療后+手術(shù)治療可能是其最佳的治療模式；對(duì)無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的患者，可根據(jù)患者的PS選擇化療、放療、聯(lián)合放化療、免疫治療或者靶向治療等進(jìn)行恰當(dāng)?shù)闹委?。在PDAC治療的整個(gè)過(guò)程中需結(jié)合各種生物標(biāo)志物、基因檢測(cè)等對(duì)治療效果進(jìn)行檢測(cè)和監(jiān)督。

目前在多學(xué)科聯(lián)合診治的基礎(chǔ)上，急需進(jìn)一步加大對(duì)PDAC發(fā)生的分子機(jī)制、各種手術(shù)方式和新輔助治療等的研究力度，為治療PDAC患者帶來(lái)更大的希望。